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LA PENICILINA Y SUS DERIVADOS COMO AGENTE

99 Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(2):99-104 Instituto de HematologÌa e InmunologÌa LA PENICILINA Y SUS DERIVADOS COMO AGENTES DESENCADENANTES DE LA RESPUESTA INMUNE Lic.

99
Rev Cubana Hematol Inmunol Hemoter 2000;16(2):99-104
Instituto de HematologÌa e InmunologÌa
LA PENICILINA Y SUS DERIVADOS COMO AGENTES
DESENCADENANTES DE LA RESPUESTA INMUNE
Lic. YuliØn AlpÌzar Olivares
En la actualidad, cada día es más amplio
el arsenal de nuevos antibióticos disponibles
para el tratamiento de los diferentes pro-
cesos infecciosos. No obstante, la penicilina
y sus derivados constituyen drogas de
primera línea en muchos de estos procesos.
Estos antibióticos no son relativamente
tóxicos, inclusive a altas dosis; sin embargo,
su uso frecuente conduce a la aparición de
reacciones de hipersensibilidad que pueden
definirse como aquellas donde aparece una
respuesta inusual tras la administración de
un medicamento o producto biológico,
después de que el paciente se ha puesto en
contacto con concentraciones normales de
este en una o más ocasiones anteriores
(contacto sensibilizante y contacto
desencadenante).1
La inmensa mayoría de los medica-
mentos se comportan como haptenos, es
decir, son capaces de desencadenar la
respuesta de hipersensibilidad cuando se
combina con macromoléculas, princi-
palmente proteínas endógenas. Muchas
veces no es el medicamento en sí quien se
une a estas macromoléculas, sino sus
metabolitos o las impurezas que estos
contienen.1
Existen 4 tipos de reacciones de
hipersensibilidad descritas por Coombs y
RESUMEN
Con el uso de la penicilina y sus derivados aparecen comúnmente reacciones de
hipersensibilidad. Con el fin de caracterizarlas, se estudia la estructura química de
estos antibióticos y su influencia en dichas reacciones. Existen factores que pueden
predisponer al desarrollo de estos efectos adversos, entre los que se encuentran la
gran heterogeneidad en la restricción por el sistema principal de histocompatibilidad
(SPH), el fenotipo de los clones celulares reactivos a estas drogas y el patrón de
citocinas que se liberan. Todo lo anterior da origen al cuadro clínico tan diverso que
exhiben las reacciones causadas por estos fármacos. La profundización en el
conocimiento de los mecanismos que condicionan estas respuestas constituye un reto
para los investigadores en el campo de la inmunología.
Descriptores DeCS: PENICILINAS/efectos adversos; HISTOCOMPATIBILIDAD;
ALERGIA E INMUNOLOGIA.


100
Gell en 1963: tipo I o inmediata, tipo II o
citotóxica dependiente de anticuerpos, tipo
III o mediada por complejos inmunes y
tipo IV o retardada. Tanto la penicilina
como sus derivados son capaces de
desencadenar todas estas reacciones, lo
que habla de su gran poder reactivo.2
Además de la prueba cutánea, la
medida de la respuesta proliferativa de las
células T a estos medicamentos in vitro a
través de la prueba de transformación
linfoblástica mediante criterio morfológico
      o con timidina tritiada, es el método
más común usado para demostrar una
sensibilización previa in vivo de células T
específicas.3,4
Se han realizado diferentes investi-
gaciones acerca del fenotipo de las células
T respondedoras y su patrón de citocinas,
así como de la participación de enzimas
mitocondriales, por ejemplo: citocrono
P450 en el metabolismo de las drogas. Se
conoce por estos estudios que algunos
medicamentos pueden interactuar con
proteínas y enzimas que potencian el
metabolismo de esas drogas y alteran su
inmunogenicidad, lo que influye en el
desarrollo de la respuesta inmune.5,6
En este trabajo se realiza una revisión
del papel del sistema inmune en el
desarrollo de las reacciones de
hipersensibilidad frente a la penicilina y
sus derivados.
ESTRUCTURA QU?MICA
Y FUNCI"N DE LAS
PENICILINAS
La estructura química básica de la
penicilina consiste en un anillo de
tiazolidina (A) unido a un anillo ?lactámico
         (B), al que está unido una cadena
lateral (R). El núcleo de la penicilina en sí
es el principal requerimiento estructural
para la actividad biológica. La cadena
lateral determina muchas de las
características antibacterianas y farmacológicas
       de un tipo determinado de
penicilinas.
La estructura química de la penicilina
es la siguiente:
O                                       S
                                                                     CH
3
R      C     NH      CH      CH           C
                                B              A                 CH
3
                  O       C        N           CH          COOH
Los antibióticos ?-lactámicos pro-
ducen efectos característicos sobre las
bacterias, estos actúan sobre enzimas
sintetizadoras de la pared celular de los
microorganismos sensibles y provocan el
engrosamiento de esta pared y su lisis
posterior.7
Los metabolitos que se derivan de la
molécula intacta de penicilina actúan como
haptenos a través de su unión de tipo
covalente, con las proteínas endógenas,
preferentemente por ataques a  los grupos
? -amino de la lisina de estas proteínas. El
intermediario antigénico de las penicilinas
es el ácido peniciloil (determinante
mayor) que se forma al abrirse el anillo
?-lactámico. El 95 % de la droga unida a
los tejidos aparece en esta forma. Dicho
ácido, conjugado con un carrier
inmunogénico (poli-L-lisina), es uno de
los agentes más usados en las pruebas
cutáneas. Además hay otros determinantes
menores, que incluyen al benzilpeniciloato
y la amina-benzilpeniciloil. Todos estos
productos se forman in vivo y pueden
también encontrarse en las soluciones de
penicilina preparadas para su adminis-
tración.8-11
Los términos determinante mayor y
menor se refieren a la  frecuencia con la
que aparecen los anticuerpos frente a estos
haptenos y no a la intensidad de la reacción.


101
REACCIONES DE
HIPERSENSIBILIDAD
A LAS PENICILINAS.
CARACTER?STICAS
Este tipo de reacciones es el efecto
adverso más común que aparece con el uso
de este antibiótico. Sus síntomas varían
ampliamente: anafilaxia, enfermedad del
sueño, anemia hemolítica, enfermedades
renales, angioedema, urticaria, vasculitis y
otros, y pueden llegar a ocasionar la muerte.12
La mayor frecuencia de reacciones de
hipersensibilidad aparece en los jóvenes y
personas de mediana edad, no así en niños
y ancianos, lo que está relacionado con la
capacidad de respuesta del sistema inmune;
la vía de administración más frecuente con
la cual aparecen estas reacciones es la
endovenosa, y raramente ocurre cuando se
administra por vía oral.13
Para desarrollar la reacción se necesita
de una exposición inicial al medicamento o
sus determinantes antigénicas, que puede
ser ambiental u  ocupacional. Por ejemplo:
al ingerir leche o carne de animales tratados
con penicilina, a través de la leche materna
o por el contacto con la droga al
administrarla. Se ha observado además que
la posibilidad de experimentar reacciones
adversas tiende a disminuir con el tiempo
transcurrido desde la última exposición al
medicamento.
14,15
LAS PENICILINAS Y LA
DIN`MICA DE LA RESPUESTA
INMUNE
La respuesta inmune es el conjunto de
fenómenos en virtud de los cuales el
reconocimiento de un antígeno, da lugar a
la producción de moléculas o células
capaces de unirse a él con la misma
especificidad. Estos productos finales dan
lugar a la reacción inmune, detectables in
vitro y capaz de producir in vivo la
eliminación acelerada del antígeno y
efectos favorables o perjudiciales, según
los casos, para el individuo en que se
desarrolla.16
Ha sido posible obtener clones de
células T específicas a las penicilinas de
individuos alérgicos a ella. Los clones
aislados son heterogéneos en relación con
el fenotipo, a la restricción con respecto
al SPH y al patrón de citocinas liberadas
después de la estimulación (tabla ).17
En contraste con los antígenos
proteicos convencionales, la penicilina
tiene la capacidad de unirse a diferentes
tipos celulares independientemente del
mecanismo de captura del antígeno, es
decir, debido a  que se comporta como un
hapteno, su presentación antigénica a las
células T no está restringida a una célula
presentadora de antígeno clásica. Se ha
sugerido que es precisamente esta
presentación no clásica quien conduce a
la activación de clones de células T
específicas a las penicilinas, lo que da
origen al cuadro clínico tan diverso de las
alergias a dichas drogas y sus
manifestaciones en diferentes órganos.
18,19
En una investigación realizada con el
fin de conocer cómo son presentados los
péptidos inmunogénicos que de la droga
se derivan, se aislaron células T
provenientes de personas sensibles a estos
medicamentos, las cuales fueron
estimuladas con penicilina, oxacillín,
ampicillín y antígenos solubles
(tuberculina y toxoide tetánico),  antígenos
virales (virus de Epstein-Barr)  e influenza
tipo A. Los resultados de este estudio
demostraron una estimulación de
subpoblaciones de células T que recuerda
más a una reacción frente a antígenos
virales que a antígenos solubles. Estos
resultados sugieren que los péptidos
antigénicos son presentados a las células
T como lo son las proteínas virales.
Esto tiene gran importancia, ya que
corrobora la semejanza en el cuadro clínico


102
TABLA. Heterogeneidad de la respuesta inmune en la reacciÛn de hipersensibilidad a las penicilinas
Subpoblaciones de cØlulas T                                   Clones de cØlulas CD4+ y CD8+ en niveles
respondedoras                                                   variables
Haplotipos del SPH
DR52 (89,4 %), DR3 (36,8 %), A2 (35%) DR4 (10 %)
DetecciÛn de anticuerpos frente al determinante
mayor
IgM (64 %), IgG (13 %), IgM e IgG (5 %)
PatrÛn de citocinas
Concentraciones altas de I12, INF y TNF
Concentraciones variables de I14 e I15
Tipo de respuesta
TH1 y TH2
(sin predominio caracterÌstico)
que produce el uso de estos antibióticos y
las enfermedades virales. Un ejemplo de
esto lo constituye el hecho de que las
reacciones dermatológicas que aparecen
con el uso de esos antibióticos, son
similares a los síntomas en piel con que
cursan las enfermedades virales.20
Numerosos datos sugieren que la
penicilina y sus derivados son capaces de
unirse a los antígenos del SPH, pero aún no
está claro cómo ocurre dicha unión. Esta
unión puede identificar un único
mecanismo patogénico para las reacciones
de hipersensibilidad a los ?-lactámicos, ya
que existe de manera general una analogía
en los haplotipos de pacientes sensibles.
Estos son: DR52 (89,4 %) DR3 (36,8 %)
A2 (35 %) y DR4 (10 %)  (tabla).
21,22
En relación con el análisis fenotípico
de las subpoblaciones  de células T
respondedoras, este indica que hay una
gran heterogeneidad (clones CD4+ y CD8+
en niveles variables de acuerdo con la
susceptibilidad individual de cada
paciente),  lo que está dado por su capaci-
dad de unirse a diferentes estructuras de
las moléculas del SPH, es decir, no existe
una restricción definida. Esta hetero-
geneidad clonal refleja la amplia gama de
efectos adversos inducidos por la penicilina
(tabla ).19
Los clones de células T participan en
este tipo de reacciones, bien como
activadores de diferentes células o como
auxiliadores de las célula B, lo que conlleva
a la diferenciación, maduración y
producción de las diferentes clases de
inmunoglobulinas que se producen como
consecuencia de este reto antigénico. Los
anticuerpos antipenicilina son detectables
prácticamente en todos los individuos que
han recibido la droga y en otros muchos
que a sabiendas, nunca han estado
expuestos a esta.23
Investigaciones realizadas con pacientes
de diferentes edades y sexos, indican que
el 64 % tiene anticuerpos IgM que
reaccionan con el determinante mayor de la
penicilina, el 13 % tiene anticuerpos IgG para
este compuesto, el 5 % tiene ambos tipos y
sólo el 16 % no tenía ninguno (tabla).23
Las citocinas son importantes
mediadores de las funciones efectoras de
las células T. Las concentraciones que estas
alcanzan, así como su fenotipo, están muy
relacionadas con el tipo de respuesta
inmune. La evaluación del patrón de
citocinas secretadas por los clones de
células T generadas por el medicamento,
revelan un patrón muy diverso: altas
concentraciones de interleucina 2,
interferón gamma, factor de necrosis tumoral
alfa y concentraciones variables de
interleucina 4 e interleucina 5, lo que no
habla a favor de respuestas auxiliadoras de
células T del tipo 1 (TH1, del inglés T
helper 1) o auxiliadora de células T del tipo
2 (TH2, del inglés T helper 2) características
(tabla).19
Como se ha discutido, es difícil
caracterizar la respuesta inmune específica


103
a la penicilina y sus derivados, debido entre
otras causas a que las reacciones de las
células T a los haptenos aún no es un
mecanismo conocido.
24,25
Constituye pues, un reto a los inves-
tigadores, avanzar en el conocimiento de
los mecanismos que condicionan dicha
respuesta, puesto que estas reacciones son
una limitación en el uso de agentes tan
importantes dentro de la terapéutica
moderna como lo son la penicilina y sus
derivados.
REFERENCIAS BIBLIOGR`FICAS
 1. Anderson JA, Adkison NF. Reacciones alérgicas a fármacos y agentes biológicos. En: OPS.  Compendio de
enfermedades alérgicas e inmunológicas. Washington DC, 1989:82-5.
2. Roitt Y, Brostoff J, Male D. Inmunología. 2da. ed. Barcelona: Salvat, 1991.
3. Lawrence D. Delayed hypersensivity in vitro. Proc Natl Acad Sci USA 1966;56:72-5.
4. Vischer L. Lymphocyte cultures indug hypersensivity. Lancet 1966;467-9.
5. Kemeny DM, Díaz-Sánchez D, Holmes BJ. CD8+T cells in allergy. Allergy 1992;47:12.
6. Hanh C, Roseler S, Fritscher R, Schneider R, Merck HF. Allergic contact reaction to dexpanthenol: lymphocyte
transformation test and evidence for microsomal depend metabolism of the allergen. Contact Dermatitis
1993;28:81.
7. Goodman G, Rall TW, Nies AS, Taylor P. Las bases farmacológicas de la terapéutica. 8va. ed. New York: Editorial
Médica Panamericana, 1991:1108.
8. Sullivan TJ, Wedner H, Shatz G, Yecies L, Parker C. Skin testing to detect penicillin allergy. Allergy 1981;68:171.
 9. Silvio D, Phillip S, Warrington R. Clinical aspects of allergic disease: the frecuency of skin test reaction to side
chain penicillin determinants. Allergy 1993;91:684.
10. Weck AL de. Drugs as allergens. Allergy 1986;78:1047.
11. Mayorga C, Pérez E, Svau R, Juárez C, Vega JM, Carmona MJ. Determination of IgE antibodies to the
benzilpenicilloil determinant: comparison between poly-L-lisine and human serum albumin as carriers. J Immunol
Methods 1992;153:99.
12. Matthews KP. Clinical spectrum of allergic and pseudoallergic drug reactions. Allergy 1984;74:558.
13. López S, Villas F, Cabañas R, Contreras J. Delayed hypersensivity to beta-lactams. J Invest Allergol Clin
Immunol 1994;4:315-9.
14. Ortiz IJ. Delayed hypersensivity to penicillin. Allergy 1996;51:69-71.
SUMMARY
The use of penicillin and its derivatives very often brings about hypersensitivity
reactions. To characterize them, we studied the chemical structure of these antibiotics
and their influence on such reactions. There are factors that may predispose people to
the development of these adverse reactions, among them are the great heterogeneity in
restriction by the main histocompatibility system, the phenotype of reactive cell clones
to these drugs and the pattern of cytokines that are released. All the above-mentioned
gives rise to the so diverse clinical picture of the reactions caused by these drugs.
Widening of knowledge on mechanisms leading to these reactions becomes a challenge
for researchers in the field of immunology.
Subject headings : PENICILLINS/adverse effects; HISTOCOMPATIBILITY; ALLERGY
AND IMMUNOLOGY.


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15. Davies DM. Textbook of adverse drug reactions 4ta. ed. Oxford: University Press, 1991.
16. Larraga V, Fresno M, Enjuanes L. Inmunología. La Habana: Editorial Científico-Técnica, 1988:88-101.
17. Nalefski E, Rao A. Nature of the ligand recognized by a hapten and carrier specif MHC restricted T cell receptor.
J Immunol 1993;151:678.
18. Pichler WJ, Wyss-Corow T. T cell as antigen presenting cell. Immunol Today 1994;15:312.
19. Brandar C, Maun-Hellweg D, Bettens F, Rolli H, Goldman M, Pichler WJ. Heterogeneous T cell
responses to ß-lactam modified self-structures are observed in penicillin-allergic individuals. J Immunol
1995;156:2670.
20. Hertl M, Geisel J, Boecker C, Merck HF. Selective generation of CD8+ T cell clones from peripheral
blood of patients with cutaneous reactions to beta-lactams antibiotics. Br J Dermatol 1993;128:619.
21. Martin S, Bonin A van, Fessler C, Pflugfelder U, Weltzier H. Structural complexity of antigenic
determinants for class I MHC restricted hapten specific T cells. J Immunol 1993;151:678.
22. Ortmann B, Martin S, Bonin A von, Schiltz E, Weltzien H. Synthetic peptides anchar T cell specific
TNP epitopes to MHC antigens. J Immunol 1992;148:1445.
23. Pichler WJ. T cell reactivity to drogs. Prog Allergy Clin Immunol 1989:442.
24. Coleman JW. Allergic reactions to drugs: current concepts and problems. Allergy 1990;20;79.
25. Gleichmann E. Adverse immune reactions to drugs. Exp Haematol 1995;23:664.
Recibido: 28 de octubre de 1999. Aprobado: 1 de diciembre de 1999.
Lic. Yulién Alpízar Olivares . Instituto de Hematología e Inmunología. Apartado 8070, CP 10800, Ciudad
de La Habana,  Cuba. Teléf: (537) 578268. Fax: (537) 338979. e-mail:ihidir@hemato.sld.cu