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LA ADHERENCIA A TRATAMIENTOS CON MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRALES EN ...

La terapia anti-retroviral ha ganado una difundida aceptación como el mejor tratamiento contra VIH en el mundo. La combinación de drogas se ha convertido en el estándar de ...

Enviado* el 01/01/2011 21:09
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACIA LA ADHERENCIA A TRATAMIENTOS CON MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRALES EN PACIENTES QUE ACUDEN A LA CLINICA FAMILIAR "LUIS ANGEL GARCIA" DEL HOSPITAL GENERAL SAN JUAN DE DIOS Omar Daniel Muralles Díaz QUÍMICO FARMACÉUTICO Guatemala, abril de 2005.
UNIVERSIDAD DE SAN CARLOS DE GUATEMALA FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS Y FARMACIA LA ADHERENCIA A TRATAMIENTOS CON MEDICAMENTOS ANTI-RETROVIRALES EN PACIENTES QUE ACUDEN A LA CLINICA FAMILIAR "LUIS ANGEL GARCIA" DEL HOSPITAL GENERAL SAN JUAN DE DIOS Informe Final de Tesis Presentado por Omar Daniel Muralles Díaz Para optar al título de QUÍMICO FARMACÉUTICO Guatemala, abril de 2005 .
JUNTA DIRECTIVA M. Sc. Gerardo Leonel Arroyo Catalán Decano Licda. Jannette Sandoval Madrid de Cardona Secretaria Licda. Gloria Elizabeth Navas Escobedo Vocal I Lic. Juan Francisco Pérez Sabino Vocal II Dr. Federico Adolfo Richter Martínez Vocal III Br. Carlos Enrique Serrano Vocal IV Br. Claudia Lucía Roca Berreondo Vocal V
ACTO QUE DEDICO A DIOS Por ser luz y guía en todos los pasos de mi vida. A MIS PADRES Por su apoyo, consejo y cariño. A MIS HERMANOS Con todo mi cariño. A MIS ABUELOS Con especial afecto. A MIS TIOS Por su apoyo y cariño durante toda mi carrera. A MIS PRIMOS Porque comparten conmigo este triunfo. A MIS SOBRINOS Quienes ocupan un lugar muy especial en mi corazón. A MIS COMPADRES Y AHIJADOS Con cariño especial. A MIS AMIGOS Por su solidaridad y afecto, con quienes he compartido alegrías, tristezas, triunfos y tropiezos. A LAS PERSONAS QUE VIVEN CON EL VIH/SIDA Para todos mi solidaridad y simpatía.
AGRADECIMIENTOS A mis asesores, el Dr. Eduardo Arathoon y en especial a MSc Blanca Samayoa Herrera, por su orientación, apoyo y valiosa ayuda profesional en la realización del presente trabajo de tesis. A todo el personal de la Clínica Familiar "Luis Ángel García", por su colaboración y apoyo. A Ana Patricia Flores de Morales, por la inspiración y ayuda a concluir este proyecto. Y a todas las personas que de una u otra forma colaboraron con la elaboración de este trabajo de tesis.
INDICE 1.   Resumen 1 2.   Introducción 3 3.   Antecedentes 4    3.1  Epidemiología del HIV/SIDA 4    3.2  Agente Causal 4    3.3  Transmisión 9    3.4  Patogénesis 10    3.5  Terapia Anti-retroviral 11    3.6  Adherencia 17 4.   Justificación 27 5.   Objetivos 28 6.   Hipótesis 29 7.   Materiales y Métodos 30    7.1  Universo del Trabajo 30    7.2  Materiales 30    7.3  Metodologías 31    7.4  Análisis y Manejo de Datos 31 8.   Resultados 32 9.   Discusión de Resultados 53 10.  Conclusiones 58 11.  Recomendaciones 59 12.  Referencias 60 13.  Anexo 65
65 13. ANEXOS
66 ANEXO 13.1 LISTA DE ENFERMEDADES ASOCIADAS A LA INFECCIÓN POR HIV QUE IMPLICAN UNA DISMINUCIÓN EN LA FUNCION INMUNE CELULAR A B C - Infección por HIV - Linfadenopatía generalizada persistente - Enfermedad aguda (primaria) por HIV Condiciones sintomáticas no enlistadas como A o C, a)atribuibles a defecto de la inmunidad celular b)evolución o manejo especifico por estar complicados por HIV p.ej: - Angiomatosis bacilar - Candidiasis genital persistente (>1 mes) - Candidiasis orofaríngea - Displasia cervical grave o CA in situ - Síndrome constitucional - Leucoplasia vellosa oral - Herpes Zoster - Púrpura trombocitopénica idiopática - Listeriosis - Neuropatía periférica - Enfermedad pélvica inflamatoria - Candidiasis esofágica traqueal, bronquial - Coccidiodomicosis extrapulmonar - Carcinoma cervical invasor - Criptosporidiasis intestinal crónica - Retinitis por CMV o en cualquier órgano que no sea retículoendotelial - Encefalopatía por HIV - Herpes simple con ulceras mucocutáneas de mas de un mes, bronquitis o neumonía - Histoplasmosis disemina- da - Isosporidiasis crónica - Sarcoma de Kaposi - Linfoma inmunoblástico, Burkitt o primario de SNC - M. Avium o M. Kansaii extrapulmonar - Neumonía por Pneumocystys carinii - Neumonía recurrente - Leucoencefalopatía multifocal progresiva - Bacteremia por salmonela recurrente - Toxoplasmosis cerebral - Síndrome de desgaste por HIV Contéo de células CD4+ Categoría A Categoría B Categoría C > 500/mm3 A1 B2 C1 200- 499/mm 3 A2 B2 C2 < 200/mm3 A3 B3 C3 Nota: las áreas coloreadas en gris son las que reciben terapia Antiretroviral además de su terapia particular.
67 ANEXO 13.2
68
69 RECUERDE TOMAR SIEMPRE SU MEDICAMENT O Para poder seguir dándole sus medicamentos, devuelva todas las pastillas que le sobraron,  en su próxima visita. ¿Quién llenó esta vez su Diario de Medicamentos? 1.         Usted mismo 2.         Un familiar 3.         Un amigo 4.         Otro ____________ PARA USO DE LA CLINICA Fecha devolución: A B C D E Dosis entregadas Dosis devueltas Porcentaje de Adherencia : Asociación de Salud Integral -ASIClínica        Familiar "Luis Angel García" Hospital General San Juan de Dios Tele fax:  232-9589                 E mail:  cflag@amigo. net. gt
70 ANEXO 13.3 Comparación de combinaciones utilizadas TOMANDO 14 UNIDADES AL DIA TOMANDO 10 UNIDADES AL DIA % Adherencia Global % Adherentes GRUPO 11 % Adherentes GRUPO 22 % Adherencia Global % Adherentes GRUPO 11 % Adherentes GRUPO 22 Medicamentos por 1 mes 15.68 15.87 15.50 22.36 21.72 23 Medicamentos por 2 mes 32.5 32.5 0 29.74 32.51 26.98 1 Grupo 1: El medicamento Indinavir en dosis de 800 mg cada 8 horas. 2 Grupo 2: El medicamento Indinavir en dosis de 1200 mg cada 12 horas.
1 1. RESUMEN En Guatemala, el Programa Nacional de SIDA ha reportado oficialmente, al 30 de junio de 2003, 5,769 casos de pacientes infectados con VIH/SIDA.  La terapia anti- retroviral ha ganado una difundida aceptación como el mejor tratamiento contra VIH en el mundo.  La combinación de drogas se ha convertido en el estándar de tratamiento para la mayoría de pacientes con VIH, y la adherencia a estos tratamientos es una cuestión importante tanto para los médicos, investigadores y personas viviendo con VIH.  La resistencia a los medicamentos es preocupante en los tratamientos para VIH porque una vez que esta ocurre, otros tratamientos quedan limitados.  El costo de estos tratamientos es demasiado alto para nuestro sistema de salud,  por lo que la adherencia adquiere una mayor importancia, ya que al contar con recursos limitados se busca la optimización de los mismos. El objetivo del presente trabajo fue determinar los factores asociados a la adherencia en tratamientos anti-retrovirales de los pacientes que acuden a la Clínica Familiar"Luis Ángel García" del Hospital General San Juan de Dios. La investigación consistió en revisar los expedientes de 60 pacientes, divididos en dos grupos de 30 personas, sometidos a un estudio comparativo de adherencia entre dos diferentes formas de administración de una dosis de un mismo medicamento  (Grupo 1: 800 mg de indinavir cada 8 horas; Grupo 2: 1,200 mg de indinavir cada 12 horas) y estudiar las variaciones en la adherencia entre estos dos grupos y la relación de combinaciones de medicamentos, datos de laboratorio y efectos adversos con la adherencia. Durante el estudio se determinó que la mejor combinación era la que tenía 10 unidades (cápsulas o tabletas) al día ya que presentaba un mejor promedio de pacientes adherentes, sobre todo en el grupo 2 (1,200 mg de indinavir cada 12 horas).  En el trascurso del estudio no se dio una marcada diferencia entre los dos grupos en cuanto a la adherencia. En ambos se observó un porcentaje de personas adherentes alternativamente.  El porcentaje de adherencia de los pacientes en el grupo 1 se mantuvo durante el estudio en la media de 95.6% (IC 95% 94.0 - 97.2%) sin variaciones drásticas entre cada visita, mientras que la del grupo 2 la media fue de 93.8% (IC 95% 92.5 - 95.2%) con variaciones mucho más drásticas entre cada visita.  Con respecto a la cantidad de recuperación del sistema inmunológico, a
2 través de la medición del recuento de células CD4 el grupo 1 tuvo una media de 351.6 cel/µL (IC 95% 329.7 - 373.5 cel/µL) mientras que la media del grupo 2 fue 317.9 cel/µL (IC 95% 298.2 - 337.6 cel/µL). Con respecto a la carga viral se observó que el grupo 1 presentó una media de 1.7x103 copias/ml (IC 95% 1.0x103 - 2.4x103 copias/ml) y el grupo 2 fue de 1.9x103 copias/ml (IC 95% 6.2x102 - 3.1x103 copias/ml).  El grupo 1 mantuvo las cargas virales mas bajas durante todo el estudio, probablemente por su adherencia al tratamiento. Mientras trascurrían las visitas, el grupo con menos personas adherentes era el que mas reportes de efectos adversos relacionados al sistema digestivo reportaba.  Esto se evidenció mucho más en el grupo 2, que tomaba una carga mayor en cada dosis de indinavir (1,200 mg),   por lo que este grupo presentó un porcentaje general menor de personas adherentes. Por todo lo anterior se puede concluir en este estudio que: 1) Los factores que facilitaron la adherencia en este grupo de pacientes fueron los tratamientos con menos unidades por dosis al día. 2) La recuperación del sistema inmunológico es mayor en los pacientes adherentes desde el principio de los tratamientos y  con valores de adherencia por arriba del 90%. 3) Los efectos adversos a los medicamentos (sobre todo los digestivos) tuvieron una repercusión directa en el porcentaje de adherencia de los pacientes.
3 2. INTRODUCCIÓN La combinación de varias drogas que actúan sobre el virus de inmunodeficiencia humano (HIV) para inhibir su multiplicación o replicación dentro de las células CD4+ encargadas del sistema inmunológico ha logrado un avance significativo en la lucha contra el HIV y por consecuencia disminuir la progresión al Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA). La utilización de tratamientos anti-retrovirales ha logrado una disminución en la morbilidad y mortalidad provocada por esta enfermedad. Los tratamientos anti-retrovirales son efectivos si se toman en forma adecuada. Precisamente esto es lo que se busca  con un buen cumplimiento o adherencia a los distintos tratamientos, lograr los niveles séricos óptimos de las drogas en la sangre para evitar que el HIV se multiplique. El HIV se replica rápidamente, produciendo hasta 10 billones de copias diariamente, y entre cada replicación se producen miles de mutaciones. La replicación y la resistencia del HIV explican la importancia de la adherencia. Inclusive breves periodos de tiempo con niveles séricos sub-óptimos de medicamentos pueden permitir desarrollo mutaciones que confieren resistencia y comprometen la respuesta de los virus a la terapia anti-retroviral.  La no-adherencia a un determinado tratamiento se considera una falla terapéutica. La adherencia se puede medir por el auto-reporte o diario que el paciente presenta para llevar un control de la ingesta de determinado tratamiento. La presente investigación buscó determinar cuales son los niveles de adherencia a los tratamientos anti-retrovirales, en una población determinada, así como que factores favorecieron la adherencia o no-adherencia a dichos tratamientos.
4 3.  ANTECEDENTES 3.1 Epidemiología del HIV/SIDA A finales de 2003 el Programa de las Naciones Unidas para el SIDA (ONUSIDA) estimó 5.8 millones de nuevas infecciones por el HIV en el mundo, de las cuales 180,000 fueron en América Latina.  Hubo en este año (2003) 3.5 millones de muertes atribuidas al SIDA, la cifra más alta que cualquier año anterior.  Aproximadamente la mitad de quienes adquieren el HIV tienen menos de 25 años, y fallecen antes de los 35 años.  ONUSIDA estima que existen 12.2 millones de niños y niñas huérfanos por el SIDA (perdieron a su madre antes de los 15 años de edad).  La cifra total de personas viviendo con HIV/SIDA en el mundo se elevó a 46 millones, de las cuales, 1.9 millones viven en América Latina (1). En Guatemala, el Programa Nacional de SIDA ha reportado oficialmente, al 30 de junio de 2003, 5,769 casos de pacientes infectados con VIH/SIDA (2). 3.2 Agente Causal Entre los años 1983 a 1984 se reportó la presencia de una partícula viral en los pacientes con SIDA, que taxonómicamente fue clasificada como un lentivirus, perteneciente a la familia de los Retrovirus, llamados así por que son capaces de transcribir su genoma originalmente de RNA (Ácido RiboNucleico) en un genoma de DNA (Ácido DesoxiriboNucleico), razón por la cual pueden sufrir múltiples cambios en razón del mecanismo de la recombinación, de igual manera esto facilita la integración de los genes vírales en el material cromosómico de la célula afectada y en consecuencia la replicación masiva de los viriones (3-5). 3.2.1 Estructura del HIV Los componentes del HIV son básicamente la envoltura, el genoma y las proteínas estructurales, ya que los viriones se constituyen por un centro (core) de nucleoproteínas recubierto de una bicapa lipídica que contiene las proteínas transmembranales y de superficie. El core viral contiene dos copias del genoma viral RNA y las moléculas asociadas al RNA de transferencia ( RNAt) (5,6).
5 (8) 3.2.1.1 Envoltura Todos los Retrovirus poseen una envoltura construida como una bicapa de lípidos y que proviene de la membrana de una célula previamente afectada, a ello se debe que se puedan encontrar trazas de proteínas celulares normales como antígenos del Complejo Mayor de Histocompatibilidad (HLA).  (6) 3.2.1.2 Genoma RNA El genoma del HIV consiste en un dímero de 2 moléculas idénticas en una sola cadena de RNA, lo que contrasta con el resto de los Retrovirus que son por demás simples al contar únicamente con sus genes básicos (gag, pol y env) los HIV contienen además genes reguladores que aumentan ó deprimen la expresión viral y que se conocen bajo las secuencias tat, rev, nef, vif, vpu y vpr, las funciones de estos genes son de carácter regulatorio y son los encargados de permitir que el virus pueda alterar su ciclo y quedar en un estado latente ó de poder auxiliar al genoma viral para integrarse al genoma huésped. (6) 3.2.1.3 Proteínas estructurales Las proteínas retrovirales basan su nomenclatura en la actualidad en la mención inicial del gen del cual provienen mas una contracción de la función que cumplen basada en dos letras. (6,7) 3.2.1.3.1 Las proteínas gag Las proteínas expresadas a partir del gen gag constituyen la mayor parte de la estructura de la capside viral, es decir del compartimiento donde se encuentra contenido el
6 genoma viral, las proteínas comprendidas son MA (MAtriz) gag p17, CA (CApside) gag p24 y NC (NucleoCapside) gag p9. (6,7) 3.2.1.3.2 Las proteínas pol Estas proteínas provienen de un precursor gag-pol el cual es fragmentado para obtener una serie de enzimas que participan activamente en la síntesis e integración del DNA viral en el genoma del huésped, esta fragmentación es llevada a cabo por la PR (PRoteasa) p10 que fragmenta al precursor en sus proteínas maduras estructurales (gen gag) y en las enzimas RT (ReversoTranscriptasa) p50, IN (INtegrasa) p31 y la PR p10 en sí (gen pol). Sin la actividad de esta proteasa solamente se obtendrían viriones inmaduros incapaces de completar su ciclo de replicación viral al no poder ensamblar y liberar la estructura del virus. (6,7) La RT es una enzima que produce una copia en DNA del genoma viral RNA en el citoplasma de la célula infectada, se trata de un complicado proceso en el cual se combinan los dos paquetes del genoma viral para formar una molécula de DNA lineal, a este nivel se estima que existe una incorporación de mas de 10 bases incorrectas que constituyen otros tantos puntos de mutación en cada copia del genoma del HIV en razón de lo cual se suscitan diversos cambios en el tropismo del virus, su resistencia a drogas, capacidad de evasión del sistema inmune, etc. (6,7) 3.2.1.3.3 Las proteínas env El gen env codifica para un precursor poliprotéico p160 que es modificado por glicosilación en un gp160 mismo que es madurado por procesos celulares en dos proteínas, la SU (Superficie) gp120 y la TM (TransMembranal) gp41, al expresarse las proteínas del gen env se disminuye la síntesis de receptores de superficie CD4 por lo que la célula se vuelve resistente a la súper infección por HIV. Así pues las proteínas del gen env median la adhesión y la penetración del HIV a la célula huésped. (6,7) 3.2.1.3.4 Proteínas reguladoras Los Lentivirus a diferencia de los oncovirus poseen genes reguladores que pueden aumentar ó disminuir la replicación viral. (6,7)
7 3.2.2 Ciclo de Vida del HIV (8) 3.2.2.1 Entrada La infección comienza cuando una partícula de HIV, que contiene 2 copias del RNA del HIV, se encuentra con una célula con una superficie molecular del grupo designado 4 (CD4).  Las células con estas moléculas son conocidas también como CD4+.  Una o mas de las moléculas gp120 del virus se unen con las moléculas CD4 de la superficie de la célula.
8 Las membranas de la célula y el virus se fusionan, un proceso que probablemente involucra tanto al gp41 como a un segundo "cofactor de fusión" molecular de la superficie de la célula.  Después de la fusión el RNA viral, las proteínas y enzimas se liberan dentro de la célula (8). 3.2.2.2 Transcripción Inversa En el citoplasma de la célula, la transcriptasa reversa del HIV convierte el RNA

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