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Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada

Arch.argent.pediatr 2006; 104(1):10-14 / 10 Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada Dres. Gustavo Goldsmit*, Gisela Salas*, Guido P. Cáceres**, Mónica Travaglianti ...

Enviado* el 31/12/2010 18:26
Arch.argent.pediatr 2006; 104(1):10-14  /  10 Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada Dres. Gustavo Goldsmit*, Gisela Salas*, Guido P. Cáceres**, Mónica Travaglianti**, Guillermo Bramuglia**, Diana Fariña* y Susana Rodríguez* Artículo original *Área Terapia Intensiva Neonatal. **Área de Farmacia. Hospital de Pediatría "Prof. Dr. J. P. Garrahan". Correspondencia : Dr. Gustavo Goldsmit gusgold@ciudad.com.ar RESUMEN Introducción . El uso de indometacina en las Unida- des de Cuidado Intensivo Neonatal está amplia- mente difundido para el tratamiento del ductus arterioso permeable. En Argentina, la indometacina se encuentra dispo- nible en una única forma farmacéutica (IM 75®= 50 mg/2 cc). Esto implica la necesidad de diluir el producto para alcanzar las dosis indicadas. El obje- tivo de este estudio es evaluar si la dosis de indome- tacina preparada para su administración es equiva- lente a la dosis teórica indicada. Población, material y métodos. Se seleccionaron me- diante muestreo aleatorio 50 enfermeras del Area de Terapia Intensiva Neonatal del Hospital "Prof. Dr. J.P. Garrahan". A cada una de ellas se le solicitó la preparación de una dosis de 0,2 mg de Indome- tacina (IM 75®) para un recién nacido con un peso teórico de 1.000 g, según el método de dilución estandarizado. Se obtuvieron dos series de 50 mues- tras de indometacina diluida: 0,5 mg/cc (dilución intermedia) y 0,2 mg/12 cc (dilución final). Todas las diluciones fueron analizadas mediante cromatografía líquida de alta perfomance. Se com- pararon las dosis teóricas indicadas versus las dosis preparadas mediante test de t para datos pareados. Resultados. Para la dilución intermedia (0,5 mg/cc) se halló una concentración media de 0,64 mg/cc (IC 95% 0,59-0,68) y para la dilución final (0,2 mg/12 cc) de 0,28 mg (IC 95% 0,26-0,30); estas diferencias fueron estadísticamente significativas; en el 66% de las muestras la dilución final superó en más del 20% la dosis indicada. Conclusión. La dosis de indometacina luego de la preparación con la forma farmacéutica actual no es equivalente a la dosis indicada y es incierta. En la mayoría de los casos supera ampliamente a la dosis indicada. Palabras clave : indometacina, dosis administrada, dilución. SUMMARY Introduction . Indomethacin is frequently used for the pharmacological ductus closure in premature infants. In Argentina the commercial form of indomethacin           (IM 75® 50 mg/2 cc) has to be diluted twice to reach the neonatal dose. Objective. To assess whether the dose of indomethacin    delivered in a NICU is equivalent to the theoretical        indicated dose. Population, material and methods. 50 NICU nurses at Hospital de Pediatría J. P. Garrahan were selected random sampling; they prepared the standard solution       of the drug for a hypothetical 1,000 grs newborn     (0.2 mg/k). Two series of 50 samples were prepared corresponding to the following dilutions: 0.5 mg/cc and 0.2 mg/12 cc. Each sample was analyzed by high performance liquid chromatography.     We compared the theoretical ordered dose with the concentration obtained by dilution. Paired t test was used for analysis. Results. For the intermediate dilution (0.5mg/cc) we observed a medium concentration of 0.64 mg/cc (CI 95% 0.59-0.68), and for the final dilution (0.2 mg/12 cc), it was 0.28 mg (CI 95% 0.26-0.30). These differences were statistically significant; 66% (33/ 50) of the final dilution samples surpassed in more of 20% the concentration indicated (0.2mg/12 cc). Conclusions. After dilution, the actual dose of indomethacin           for delivering is not equivalent to the indicated one. In most cases, the delivered doses surpassed widely the theorical indicated. Key words : indomethacin, delivered dose, dilution. INTRODUCCIÓN El uso de indometacina para el trata- miento del ductus arterioso permeable (DAP) está ampliamente difundido en las Unidades de Cuidado Intensivo Neonatal.     La eficacia de la administración de indometacina para producir el cierre farmacológico del DAP en prematuros ha sido establecida desde 1983.1 Si bien la indicación terapéutica más frecuente es el cierre del DAP, el uso profiláctico de in- dometacina en las primeras horas de vida de RN menores de 1.250 g se ha relaciona- do con la disminución de grados severos de hemorragia intraventricular.2,3 Los efectos adversos descriptos con el empleo de indometacina son: disminución     del flujo plasmático renal, del flujo sanguíneo mesentérico y de la arteria cerebral       media. Existe evidencia que de- muestra que dichos cambios se atenúan con la prolongación de la velocidad de infusión de la droga.4,5 El esquema terapéutico más empleado de la indometacina consiste en tres dosis intravenosas de 0,1 a 0,2 mg/kg de peso a
Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada   /   11 intervalos regulares en un lapso no menor de 30-60 minutos.6,7 En Argentina la indometa- cina se encuentra disponible en una única forma farmacéutica (IM 75® Montpellier), que consiste en un liofilizado de 50 mg de la droga para ser reconstituido en 2 cc de solución     diluyente. La droga comercializada en nuestro país, es una sal de meglumina a diferencia del trihidrato sódico de indometa- cina (Indocin® 2 ml= 1 mg) utilizado en EE.UU., con el que fueron efectuados los estudios señalados en recién nacidos. La presentación          IM 75® implica la necesidad, en nuestro medio, de diluir el producto para alcanzar las dosis indicadas en el período neonatal. En nuestra Unidad, luego que el neonatólogo indica la dosis correspondiente de indometacina, la enfermera a cargo del RN prepara la infusión de la droga de acuer- do a un método estandarizado, basado en diluciones secuenciales que permiten la administración             de la misma en 60 minutos, mediante una bomba de infusión a jeringa. No existen hasta la actualidad estudios que demuestren si las dosis administradas luego de estas diluciones son equivalentes a las dosis indicadas. OBJETIVO El objetivo de este estudio fue evaluar si las dosis de indometacina (IM 75®) prepara- das para su administración son equivalentes a las dosis teóricas indicadas. POBLACIÓN, MATERIAL Y MÉTODOS Se seleccionaron mediante muestreo alea- torio 50 enfermeras pertenecientes al servi- cio de Neonatología del Hospital "Prof. Dr. J. P. Garrahan". Las enfermeras elegidas acep- taron voluntariamente la participación si bien desconocían el objetivo del estudio. A cada una de ellas se le solicitó en forma indepen- diente la preparación de una dosis de 0,2 mg de indometacina (IM 75®) para un RN teórico de 1.000 g, según el método de dilución es- tandarizado utilizado en nuestra Unidad ( Fi- gura 1 ): los 50 mg de indometacina se diluyen en 10 cc de agua destilada quedando una primera concentración de 5 mg/cc; de esta solución se toma 1 cc y se agregan 9 cc de agua destilada; de esta segunda dilución in- termedia (0,5 mg/cc) se toman mediante je- ringa de insulina 0,4 cc equivalentes a 0,2 mg de indometacina. La dosis final 0,2 mg se diluye, finalmente, en 12 cc de agua destilada para permitir su administración lenta me- diante bomba de infusión a jeringa en un período no menor de 60 minutos (a los fines del estudio llamaremos a esta preparación dilución final). Cada enfermera entregaba a uno de los autores 2 jeringas, una con la dilución inter- media y otra con la dilución final de indome- tacina. Cada jeringa era rotulada y transferi- da a la farmacia del Hospital para su almace- namiento y posterior análisis. Las jeringas se conservaron en heladera (2-8 °C) y fueron analizadas en todos los casos en las primeras 24 hs. de preparación, de modo de asegurar su estabilidad. Se obtuvieron dos series de 50 mues- tras de indometacina diluida: 0,5 mg/cc (dilución intermedia) y 0,2 mg/12cc (dilución       final). Todas las diluciones fueron analizadas mediante cromatografía líquida de alto ren- dimiento (HPLC: High Performance Liquid Chromatography),  mediante el uso de una bomba isocrática Agilent 1100®. La validación     del método descripto con indometacina base como patrón primario arrojó una va- riabilidad interdía e intradía menor al 5%. Se consideró el área bajo la curva como proporcional a la concentración. Para cada muestra se realizaron tres mediciones y el promedio de las mismas se estableció como valor final. Posteriormente se compararon las dosis teóricas indicadas versus las dosis reales preparadas (obtenidas del análisis cromatográfico          de cada muestra). El análisis se FIGURA 1. Metodología estándar para preparar indometacina. Cálculo de una dosis de 0,2 mg para infundir en 60 minutos. UCIN Hospital "Prof. Dr. J.P. Garrahan" IM 75® Dilución en 10 cc agua destilada (50 mg) (1cc= 5mg) 0,2 mg (0,4 cc) + 12 cc agua destilada 1 cc + 9 cc agua destilada DILUCION FINAL DILUCIÓN INTERMEDIIA (0,2 mg/12 cc) (0,5 mg/cc)
12   /   Arch.argent.pediatr 2006; 104(1):10-14   /   Artículo original realizó mediante comparación de los valo- res medios y sus respectivos intervalos de confianza del 95%. Se calcularon los porcen- tajes de discrepancia en ambas diluciones de acuerdo a un valor arbitrario mayor o menor al 20%. Para confirmar que cada ampolla contenía    la concentración esperada (50 mg en 2 ml) se analizaron al azar 5 ampollas me- diante cromatografía líquida de alto rendi- miento. La concentración de indometacina encontrada coincidía con la que figuraba en el prospecto. Los datos se analizaron mediante test de  Student para datos pareados, estable- ciendo como hipótesis nula que la diferen- cia entre dosis teórica y preparada era igual a 0. Consideramos significativo un valor de p <0,05. RESULTADOS Para la concentración teórica correspon- diente a la dilución intermedia de 0,5 mg/cc se halló una concentración media de 0,64 mg/cc con un IC 95% entre 0,59 y 0,68 (valo- res extremos 0,17 a 1,13). Para la concentración     teórica correspondiente a la dilución final de 0,2 mg/12 cc la concentración media encontrada fue de 0,28 mg con un IC 95% entre 0,26 y 0,30 (valores extremos 0,16 a 0,6). Las diferencias entre las dosis teóricas y las preparadas fueron estadísticamente signifi- cativas ( Tabla 1 ). Como se observa en la Figura 2 las concen- traciones medidas superaron ampliamente el valor teórico de la dilución intermedia en la mayoría de las muestras. En 30 de 50 muestras el valor hallado superó en más del 20% el valor teórico de 0,5 mg. En las 20 muestras restantes, 16 superaron el valor teórico con una discrepancia menor al 20%, y en sólo 4 mediciones se hallaron por debajo del teórico esperado. En relación a la dilución final ( Figura 3 ), las dosis obtenidas luego de las diluciones produjeron en la mayoría de los casos una concentración mayor que la teórica; en 5 casos el valor fue igual o mayor al doble del esperado. Sólo 3 muestras tuvieron con- centraciones por debajo de 0,2 mg y en ninguna de ellas este déficit superó el 20%. La dilución final superó en más del 20% a la dilución teórica indicada en el 66% de las muestras. DISCUSIÓN La infusión de drogas endovenosas cons- tituye un componente primordial en el cuida- do del recién nacido críticamente enfermo. Algunas interpretaciones médicas tales como fracaso terapéutico, aparición de efec- tos adversos, cambios de diagnósticos y/o nuevas alternativas de tratamiento se basan en la asunción que la dosis indicada es igual a la dosis administrada de una droga. La población pediátrica y en especial la neonatal están expuestas a mayor número de errores en la administración de medicamen- tos, y son más vulnerables a sus efectos ad- versos. Los estudios que evalúan la epidemiología         de los efectos adversos relaciona- dos a errores en la medicación sostienen que la mayoría de ellos se producen en la etapa de la prescripción y que se relacionan en general a drogas endovenosas.8,9 Recientemente se han clasificado los erro- res que ocurren con drogas endovenosas de acuerdo al momento de su ocurrencia: prescripción,          preparación y administración de la droga.10 Hasta el momento, la etapa de prescripción es la que ha sido mejor estu- diada, y existen recomendaciones destina- das a prevenir y minimizar estos errores.9-11 Cordero y col. demostraron que los siste- mas de órdenes médicas mediante un siste- ma computarizado reducen el riesgo de in- dicaciones incorrectas en la terapia intensi- va neonatal.12 Las etapas de preparación y administración     de drogas endovenosas también han sido motivo de investigación en diferentes poblaciones.9-14 La preparación de drogas en neonatos, especialmente aquellas que requieren infusión     prolongada, es una tarea compleja a cargo en general del personal de enfermería.     Las formulaciones farmacéuticas dispo- nibles en el comercio son frecuentemente manufacturadas para la población adulta y TABLA 1. Comparación entre dosis de indometacina indicadas (teóricas) y preparadas (medidas) Concentración Concentración IC 95% Valores teórica indicada preparada medida extremos (media) n= 50 muestras 0,50 mg/cc 0,64 mg/cc * 0,59 - 0,680,17 - 1,13 0,20 mg/12 cc 0,28 mg/12 cc* 0,26 - 0,300,16 - 0,6 * p <0,0001
Indometacina: dosis administrada versus dosis indicada   /   13 contienen por lo tanto una cantidad relati- vamente alta de la droga. Para administrar estos fármacos a niños de muy bajo peso es necesaria su preparación a través del em- pleo de un pequeño porcentaje del medica-

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