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Hidroxiurea

1 hidroxiurea filaxis HIDROXIUREA C¡PSULAS ORALES 500 mg INDUSTRIA ARGENTINA VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA Todo medicamento cuyo principio activo sea hidroxiurea es susceptible de producir ...

Enviado* el 31/12/2010 18:25
1 hidroxiurea filaxis HIDROXIUREA C¡PSULAS ORALES 500 mg INDUSTRIA ARGENTINA VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA Todo medicamento cuyo principio activo sea hidroxiurea es susceptible de producir los efectos aquÌ mencionados. Hidroxiurea Filaxis debe ser administrada ?nicamente por un mÈdico on cÛlogo u oncohematÛlogo. F"RMULA Cada c·psula de HIDROXIUREA FILAXIS de 500 mg contiene: Hidroxiurea 500,00 mg Acido cÌtrico 5,00 mg Fosfato mono·cido disÛdico 20,00 mg Estearato de magnesio. 7,40 mg Lactosa anhidra 197,80 mg Croscarmelosa sÛdica 12,00 mg ACCI"N TERAP…UTICA : antineopl·sico. INDICACIONES : Se ha demostrado respuesta significativa de los tumores ante la hidroxi urea en Melanomas, Leucemia MielocÌtica Resistente CrÛnica y en Carcinoma de Ovario recurrente, metast·sico o inoperable. El uso de hidroxiurea en forma concomitante con radioterapia est· in dicado para control local de Carcinomas de CÈlulas Escamosas Primario (Epidermoide) del cuello y la cabeza, excluidos los labios. CARACTERÕSTICAS FARMACOL"GICAS / PROPIEDADES DescripciÛn: hidroxiurea es un polvo cristalino blanco, esen cialmente insÌpido. CaracterÌsticas fisicoquÌmicas: peso molecular: 76,05 g/mol. FÛrmula estructural: Mecanismo de acciÛn : el mecanismo exacto por el cual la hidroxiurea produce su efe cto antineopl·sico se desconoce hasta el momento. Informes de estudios llevados a cabo en cultivos de tejidos de humanos y ratas apoyan la hipÛtesis que la hidrox iurea produce una inhibiciÛn inmediata de la sÌntesis de DNA actuando como un inhibidor de la ribonucleÛtido reductasa, sin interferir con la sÌntesis de ·cido ribonucleic o o proteÌnas. Esta hipÛtesis explica por quÈ, bajo ciertas condiciones, la hidroxiurea puede producir efectos teratogÈnicos. Se han propuesto tres mecanismos de acciÛn para la efectividad increme ntada del uso concomitante de hidroxiurea y radiaciÛn en Carcinoma de CÈlulas Esc amosas (Epidermoides) de cuello y cabeza. Estudios in vitro, utilizando cÈlulas de H·mste r Chino, sugieren que la hidroxiurea (1): es letal para las cÈlulas en fase S normalmente re sistentes a la radiaciÛn; y (2): mantiene a las otras cÈlulas en fase G1 o de etapa de presÌntesis de DNA , fase en la cual son m·s susceptibles a los efectos de la radiaciÛn. El tercer mecanismo de acciÛn se deduce de estudios in vitro con cÈlulas HeLa: aparentemente la hidroxiurea, mediante la inhibiciÛn de la sÌntesis de DNA, impide el proceso normal de reparaciÛn de las cÈlu las daÒadas, pero no muertas, por la radiaciÛn, disminuyendo su tasa de supervivencia; la s Ìntesis de proteÌnas y RNA no muestran variaciÛn. FarmacocinÈtica: AbsorciÛn: la hidroxiurea se absorbe bien luego de una administraciÛn oral. El pico en plasma se alcanza 1 a 4 horas despuÈs de la dosis. Con dosis mayores se observan aumentos de la concentraciÛn pico en plasma y del ABC desproporcionadamente mayores. No hay datos sobre el efecto de la comida en la absorciÛn de hidroxiu rea. DistribuciÛn : la hidroxiurea se distribuye r·pidamente en todo el organismo, con un volumen de distribuciÛn equivalente al agua corporal total. La relaciÛn entre concentraciÛn en plasma y en lÌquidos ascÌticos es de 2:1 a 7,5:1. Hidroxiurea se con centra en eritrocitos y leucocitos. Metabolismo : hasta la mitad de una dosis sufre una transformaciÛn a travÈs de rutas metabÛlicas que no est·n completamente caracterizadas. En una menor proporc iÛn, hidroxiurea puede ser degradada por ureasa de las bacterias intestinales. En el suero de tres HN 2 C O OH NH laboratorios filaxis
2 pacientes con leucemia tratados con hidroxiurea se encontrÛ ·cido acetohidrox·mico, el que puede formarse a partir de hidroxilamina resultante de la acciÛn de la u reasa sobre hidroxiurea. ExcreciÛn : la excreciÛn de hidroxiurea en humanos es un proceso no lineal, que se lleva a cabo por dos vÌas: una es saturable, posiblemente por metabolismo hep·tico; l a otra es una excreciÛn renal de primer orden. Poblaciones especiales : Pedi·tricos, geri·tricos, sexo, raza: no hay informaciÛn disponible respecto de diferencia farmacocinÈticas debidas a edad, sexo o raza. Insuficiencia renal : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la vÌa renal es un camino de elimi naciÛn, puede ser necesario reducir la dosis de hidroxiurea en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un monitoreo de los par·metros hematolÛgicos de dichos pacientes. Insuficiencia hep·tica : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes con insuficiencia hep·tica. Se aconseja un monitoreo de los par ·metros hematolÛgicos de dichos pacientes. Interacciones con otras drogas : no hay datos del uso concomitante de hidroxiurea con otras drogas en humanos. POSOLOGÕA / DOSIFICACI"N - MODO DE USO Dado que Melanomas, Leucemia MielocÌtica Resistente CrÛnica, Carci noma de Ovario y Carcinoma de Cuello y Cabeza raramente se presentan en pacientes pedi·tri cos, no se han establecido dosis para estos casos. Las dosificaciones deben basarse en el peso actual o el peso ideal del paciente, el que sea menor. El uso concurrente de hidroxiurea con otros agentes mielosupresores puede requerir ajustes de las dosis. Tumores sÛlidos: Terapia intermitente: 80 mg/Kg por vÌa oral, en dosis ?nica cada tres dÌas. Terapia continua: 20 a 30 mg/Kg por vÌa oral en una dosis diaria. Terapia concomitante con radiaciÛn: Carcinoma de Cuello y Cabeza: 80 mg/Kg como dosis ?nica oral cada tres dÌas. La administraciÛn de Hidroxiurea Filaxis de be comenzar al menos siete dÌas antes del comienzo de la irradiaciÛn, y continuar durante la irradiaciÛn y luego en forma indefinida, mientras que el paciente pueda ser mantenido bajo adecuada observaciÛn y no presente reacciones inusuales o severas. Leucemia MielocÌtica CrÛnica Resistente : Hasta tanto se haya evaluado la terapia intermitente, se recomienda la terapia c ontinua: 20 a 30 mg/Kg en una dosis diaria. El tiempo adecuado para la evaluaciÛn de la eficiencia antineopl·sica de hidroxiurea es de seis semanas. Si hay regresiÛn en el tamaÒo del tumor, o se detiene su crecimiento, el tratamiento debe continuarse en forma indefinida. Se debe interrumpir el tratamien to si el paciente 3 3 presenta menos de 2500 glÛbulos blancos por mm o menos de 100.000 plaquetas por mm. En estos casos se deben reevaluar ambos recuentos cada tres dÌas y retomar el tratamiento cuando los mismos vuelvan a valores aceptables. Dado que el rebote hematopoyÈtico es r·pido, normalmente solo es necesario omitir pocas dosis. Si no ocurr e un rebote r·pido durante la terapia combinada con irradiaciÛn, tambiÈn se debe interrumpir la irradiaciÛn. No obstante, la necesidad de interrumpir la irradiaciÛn es rara; usualmente se conti n?a con la radioterapia con las dosis y tÈcnica recomendadas. Si se presenta anemia severa, se debe corregir sin interrumpir e l tratamiento con hidroxiurea. Debido a que la hematopoyesis puede estar comprometida por irradiaciÛn extens iva o por otros agentes antineopl·sicos, se recomienda precauciÛn al administrar Hidro xiurea Filaxis a pacientes que hayan recibido recientemente irradiaciÛn extensiva u o tras drogas citost·ticas. El dolor o molestias debidos a inflamaciÛn de las mucosas en el si tio de irradiaciÛn (mucositis) pueden ser combatidos por anestÈsicos tÛpicos o por analgÈsicos oral es. Si la reacciÛn es severa, el tratamiento con hidroxiurea puede ser suspendido temporalmente, y si es muy severa, la irradiaciÛn puede tener que ser postpuesta. No obstante, rar a vez se deben suspender estos tratamientos. Los problemas g·stricos severos, tales como nauseas, vÛmitos y anor exia, resultantes de la terapia combinada, pueden normalmente ser controlados mediante la interrupciÛn temporaria de la administraciÛn de hidroxiurea. Insuficiencia renal : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes con insuficiencia renal. Dado que la vÌa renal es un camino de elimi naciÛn, puede ser necesario reducir la dosis de hidroxiurea en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un monitoreo de los par·metros hematolÛgicos de dichos pacientes. Insuficiencia hep·tica : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes con insuficiencia hep·tica. Se aconseja un monitoreo de los par ·metros hematolÛgicos de dichos pacientes. CONTRAINDICACION ES Hidroxiurea Filaxis est· contraindicada en pacientes con marcada depresi Ûn de mÈdula Ûsea, 3 3 por ejemplo leucopenia (< 2500/mm) o trombocitopenia (< 100.000/mm) o anemia severa. Asimismo est· contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad previa a la hidroxiurea o a alguno de los componentes de la formulaciÛn. ADVERTENCIAS No se debe iniciar el tratamiento con hidroxiurea si hay marcada depresi Ûn de mÈdula Ûsea (ver
3 Precauciones). Puede ocurrir depresiÛn de mÈdula Ûsea, siendo la leucopenia la primer y m·s marcada manifestaciÛn. Trombocitopenia y anemia ocurren con menor frec uencia, y rara vez se observan sin una leucopenia previa. Sin embargo la recuperaciÛn de la mielosupresiÛn es r·pida ante la interrupciÛn del tratamiento. Se debe tener en cuenta que la depresiÛn de mÈdula Ûsea es m·s com?n en pacientes que han recibido previamente radi oterapia o quimioterapia citotÛxica; en estos pacientes se debe utilizar Hidroxi urea Filaxis con precauciÛn. Los pacientes que hayan recibido irradiaciÛn previa pueden presentar u na exacerbaciÛn del eritema postirradiaciÛn. Se debe corregir la anemia severa antes de comenzar la terapia con Hi droxiurea Filaxis. Anormalidades eritrocÌticas: en etapas tempranas del tratamiento con hidroxi urea se observa a menudo Eritropoyesis Megalobl·stica, de tipo autolimitante. Los cambios mor folÛgicos se asemejan a una Anemia Perniciosa, pero no est·n relacionados con deficiencias de ·cido fÛlico o vitamina B12. La hidroxiurea puede retardar el clearance plasm·tico de hierro, y reducir la tasa de utilizaciÛn de hierro por los eritrocitos, pero sin ef ecto aparente sobre el tiempo de vida de los mismos. Hidroxiurea Filaxis debe ser utilizada con precauciÛn en pacientes con disfunciÛn renal. Pacientes ancianos pueden ser m·s sensibles a los efectos de la hidroxiurea y pueden requerir un tratamiento con dosis menores. CarcinogÈnesis y mutagÈnesis: la hidroxiurea es genotÛxica en un amplio rango de sistemas de ensayo, y se presume que es carcinogÈnica en humanos. Se han informado casos de Leucemia secundaria en pacientes tratados con hidroxiurea a largo plazo para problemas mieloproliferativos, tales como Policitemia Vera y Trombocitemia.  Se desconoce si este efecto se debe a la hidroxiurea o est· relacionado con la enfermedad del paciente . TambiÈn se ha informado C·ncer de Piel en pacientes tratados con hidroxiurea a lar go plazo. No se han realizado estudios convencionales a largo plazo para evalu ar el potencial carcinogÈnico de hidroxiurea. Sin embargo, la administraciÛn intraper itoneal de 125 a 250 mg/Kg de hidroxiurea (0,6 a 1,2 veces la dosis m·xima diaria recome ndada para humanos en base a la relaciÛn de superficie corporal), dos veces por se mana durante 6 meses, a ratas hembra, produjo un incremento de la incidencia de tumores mamarios re specto del control. Hidroxiurea es mutagÈnica in vitro para bacterias, hongos, protozoarios y cÈlulas de mamÌferos. Hidroxiurea es clastogÈnica in vitro (cÈlulas de H·mster y linfobl astos humanos) e in vivo (ensayo SCE en roedores y ensayo en micron?cleos de ratÛn). Hidr oxiurea produce la transformaciÛn de cÈlulas de embriones de roedores a un fenotipo tumorigÈnico). Embarazo: las drogas que afectan la sÌntesis de DNA, como la hidroxiurea, puede n ser agentes potencialmente mutagÈnicos. El mÈdico debe considerar cuidadosamente esta posibilidad antes de indicar Hidroxiurea Filaxis a pacientes, tanto hombres como mujeres, que estÈn previendo un embarazo. La hidroxiurea puede causar daÒo fetal cuando se administra a una mujer embarazada. La hidroxiurea es embriotÛxica y causa malformaciones fetales a dosis de 180 mg/Kg/dÌa en ratas (0,8 veces la dosis m·xima recomendada en humanos) y de 375 mg/Kg/dÌa en con ejas (1,7 veces la dosis m·xima recomendada en humanos): huesos craneales parci almente osificados, ausencia de cuencas oculares, hidrocefalia, ausencia de vÈ rtebras lumbares. La embriotoxicidad se caracteriza por disminuciÛn de la viabilidad fetal, dis minuciÛn del tamaÒo de las nidadas y retraso en el desarrollo. La hidroxiurea atraviesa l a placenta. Dosis ?nicas de 375 mg/Kg/dÌa en ratas (1,7 veces la dosis m·xima recomendada en humanos) caus an retrasos del crecimiento y disminuciÛn de la capacidad de aprendizaje. No hay estudi os bien controlados en mujeres embarazadas. Si esta droga se utiliza durante el embarazo, o s i la paciente queda embarazada mientras toma esta droga, se debe informar a la paciente sobre los r iesgos potenciales para el feto. Se debe recomendar a las pacientes en edad fÈ rtil que tomen las precauciones necesarias para evitar quedar embarazadas. PRECAUCIONES La terapia con Hidroxiurea Filaxis requiere supervisiÛn cuidados a. Se debe verificar el status sanguÌneo, incluyendo examen de mÈdula Ûsea, y el funcionamiento h ep·tico y renal, tanto antes de comenzar el tratamiento como repetidamente durante el mismo. Al me nos una vez a la semana se deben realizar determinaciones del nivel de hemoglobina, y recuentos de leucocitos 3 y plaquetas. Si los recuentos de glÛbulos blancos caen por debajo de 2.500/mm o los de 3 plaquetas por debajo de 100.000/mm, se debe interrumpir el tratamiento hasta que retornen a valores normales. Si ocurre anemia severa, debe ser tratada sin i nterrupciÛn del tratamiento con Hidroxiurea Filaxis. CarcinogÈnesis, mutagÈnesis: ver Advertencias Fertilidad : hidroxiurea administrada a ratas machos en dosis de 60 mg/Kg/dÌa (0,3 veces la dosis m·xima recomendada en humanos) produce atrofia testicular, espermatogÈnesis disminuida y capacidad para embarazar a las hembras significativamente disminuida. Embarazo: categorÌa D para el embarazo - Ver Advertencias Lactancia: la hidroxiurea se excreta en la leche humana. Debido al riesgo de reacciones adversas serias para el lactante, se debe decidir entre discontinuar e l amamantamiento o la administraciÛn de la droga, en funciÛn de la importancia que la misma tenga para la madre. Uso en pediatrÌa: no se ha establecido su seguridad y eficacia. Interacciones con otras drogas: no se han realizado estudios prospectivos sobre el potencial de hidroxiurea para interactuar con otras drogas. El uso concomitante con agentes mielosupresores o radioterapia puede incrementar la posibilidad de depresiÛn de mÈdula Ûsea y otros efectos adversos (ver Advertencias y Efectos Adversos). Debido a que la hidroxiurea puede aumentar los niveles de ·cido ?ric o plasm·tico, puede ser necesario un ajuste de las dosis de medicamentos uricos?ricos.
4 REACCIONES ADVERSAS La principal reacciÛn adversa observada es depresiÛn de mÈdula Ûsea (le ucopenia, anemia y, ocasionalmente, trombocitopenia) ; con menor frecuencia se observan sÌntomas gastrointestinal es (estomatitis,  anorexia, nauseas, vÛmitos, diarrea y co nstipaciÛn) y reacciones dermatolÛgicas como rash maculopapular, ulceraciÛn de piel, modificaciones de la piel tipo dermatomiositis, y eritema facial. En pacientes bajo tratamiento de mantenimiento diario con hidroxiurea por varios aÒos, se han observado hiperpigmentaciÛn, atr ofia de piel y uÒas, escamaciones y p·pulas viol·ceas. Se ha informado C·ncer de Piel. R ara vez ocurren disuria y alopecia. Altas dosis pueden producir somnolencia m oderada. Con frecuencia extremadamente baja se presentan casos de problemas neurolÛgicos, limitados a jaquecas, desvanecimientos, desorientaciÛn, alucinaciones y convulsiones. TambiÈn se puede presentar ocasionalmente disminuciÛn temporal de la funciÛn tubular renal, aco mpaÒada por elevaciÛn de los niveles sÈricos de ·cido ?rico, nitrÛgeno ureico y creatinina. TambiÈn se han informado fiebre, escalofrÌos, malestar, edemas, astenia, y elevaciÛn de las enzimas hep·ticas. Las reacciones adversas observadas en tratamiento combinado de hidroxiurea y radiaciÛn son similares a las observadas en ambos tratamientos por separado, y consisten principalmente en depresiÛn de mÈdula Ûsea (anemia y leucopenia), irritaciÛn g·strica y muco sitis. Casi la totalidad de los pacientes tratados con hidroxiurea y radiaciÛn presentan l eucopenia. Rara vez 3 ocurre trombocitopenia (< 100.000 mm), y siempre que ocurre lo h ace en presencia de leucopenia marcada. Hidroxiurea puede potenciar algunos efectos advers os de la radioterapia, tales como problemas g·stricos y mucositis. Ha habido escasos informes de desarrollo de reacciones pulmonares agudas asociadas al tratamiento con hidroxiurea, consistentes en infiltraciones pulmo nares difusas, fiebre y disnea. Asimismo ha habido escasos reportes de Fibrosis Pulmonar. SOBREDOSIS En pacientes que recibieron dosis varias veces mayores a las dosi s terapÈuticas se ha informado toxicidad mucocut·nea aguda. TambiÈn se han observado dolores, eritema vio l·ceo, edema en palmas de manos y plantas de pies seguidos de descamaciÛn de manos y pies, hiperpigmentaciÛn dÈrmica generalizada severa y estomatitis. ESTE PRODUCTO SE DEBE CONSERVAR ENTRE 15?C Y 30?C Y PROTEGIDO DE LA HUMEDAD. MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NI—OS. PRESENTACI"N HIDROXIUREA FILAXIS, 500 mg x 20 c·psulas orales. HIDROXIUREA FILAXIS, 500 mg x 100 c·psulas orales. Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud, Certif icado N? 42.272 En caso de sobredosificaciÛn o uso accidental de cualquier medicamento, la ANMAT recomienda comunicarse con alguno de sus Centros de Farmacovigilancia: Capital Federal : Centro de Intoxicaciones, Hospital de PediatrÌa Ricardo GutiÈrrez: tel (011) 4962-6666/2247 Hospital Dr. Juan P. Garraham: tel (011) 4941-6191/6012 Hospital Dr. Juan A. Fern·ndez: tel (011) 4801-5555 Buenos Aires : Hospital A. Posadas: tel (011) 4654-6648 / 4658-7777 La Plata : C·tedra de FarmacologÌa, Facultad de Ciencias MÈdicas, Universidad Nacional de La Plata: tel (0121) 440117 Rosario : C·tedra de FarmacologÌa, Facultad de Ciencias MÈdicas, Universidad Nacional de Rosario: tel (0341) 460077 CÛrdoba : SubsecretarÌa de ProgramaciÛn Sanitaria, Ministerio de Salud de la Pcia. de CÛrdoba: tel (0351) 4604351 Laboratorios Filaxis S.A. Panam· 2121, (B1640DKC) MartÌnez, Provincia de Buenos Aires, A rgentina. DirecciÛn TÈcnica: Liliana Alassia de Torres, FarmacÈutica y Dra. en QuÌmica. VersiÛn: 08 016 - 05/04 laboratorios filaxis

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