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Hidroxiurea

1 hidroxiurea filaxis HIDROXIUREA C¡PSULAS ORALES 500 mg INDUSTRIA ARGENTINA VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA Todo medicamento cuyo principio activo sea hidroxiurea es susceptible de producir ...

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hidroxiurea
filaxis
HIDROXIUREA
C¡PSULAS ORALES 500 mg
INDUSTRIA ARGENTINA
VENTA BAJO RECETA ARCHIVADA
Todo medicamento cuyo principio activo sea hidroxiurea es susceptible de producir los
efectos aquÌ mencionados.
Hidroxiurea Filaxis debe ser administrada ?nicamente por un mÈdico on
cÛlogo u
oncohematÛlogo.
F"RMULA
Cada c·psula de HIDROXIUREA FILAXIS de 500 mg
contiene:
Hidroxiurea
500,00 mg
Acido cÌtrico
5,00 mg
Fosfato mono·cido disÛdico
20,00 mg
Estearato de magnesio.
7,40 mg
Lactosa anhidra
197,80 mg
Croscarmelosa sÛdica
12,00 mg
ACCI"N TERAP…UTICA : antineopl·sico.
INDICACIONES :
Se ha demostrado respuesta significativa de los tumores ante la hidroxi
urea en Melanomas,
Leucemia MielocÌtica Resistente CrÛnica y en Carcinoma de Ovario
recurrente, metast·sico o
inoperable.
El uso de hidroxiurea en forma concomitante con radioterapia est· in
dicado para control local
de Carcinomas de CÈlulas Escamosas Primario (Epidermoide) del cuello
y la cabeza, excluidos
los labios.
CARACTERÕSTICAS FARMACOL"GICAS / PROPIEDADES
DescripciÛn: hidroxiurea es un polvo cristalino blanco, esen
cialmente insÌpido.
CaracterÌsticas fisicoquÌmicas: peso molecular: 76,05 g/mol.
FÛrmula estructural:
Mecanismo de acciÛn : el mecanismo exacto por el cual la hidroxiurea produce su efe
cto
antineopl·sico se desconoce hasta el momento. Informes de estudios llevados a cabo en
cultivos de tejidos de humanos y ratas apoyan la hipÛtesis que la hidrox
iurea produce una
inhibiciÛn inmediata de la sÌntesis de DNA actuando como un inhibidor
de la ribonucleÛtido
reductasa, sin interferir con la sÌntesis de ·cido ribonucleic
o o proteÌnas. Esta hipÛtesis explica
por quÈ, bajo ciertas condiciones, la hidroxiurea puede producir
efectos teratogÈnicos.
Se han propuesto tres mecanismos de acciÛn para la efectividad increme
ntada del uso
concomitante de hidroxiurea y radiaciÛn en Carcinoma de CÈlulas Esc
amosas (Epidermoides)
de cuello y cabeza. Estudios in vitro, utilizando cÈlulas de H·mste
r Chino, sugieren que la
hidroxiurea (1): es letal para las cÈlulas en fase S normalmente re
sistentes a la radiaciÛn; y (2):
mantiene a las otras cÈlulas en fase G1 o de etapa de presÌntesis de DNA
, fase en la cual son
m·s susceptibles a los efectos de la radiaciÛn. El tercer mecanismo
de acciÛn se deduce de
estudios in vitro con cÈlulas HeLa: aparentemente la hidroxiurea, mediante la inhibiciÛn de la
sÌntesis de DNA, impide el proceso normal de reparaciÛn de las cÈlu
las daÒadas, pero no
muertas, por la radiaciÛn, disminuyendo su tasa de supervivencia; la s
Ìntesis de proteÌnas y RNA
no muestran variaciÛn.
FarmacocinÈtica:
AbsorciÛn: la hidroxiurea se absorbe bien luego de una administraciÛn oral. El
pico en plasma
se alcanza 1 a 4 horas despuÈs de la dosis. Con dosis mayores se
observan aumentos de la
concentraciÛn pico en plasma y del ABC desproporcionadamente mayores.
No hay datos sobre el efecto de la comida en la absorciÛn de hidroxiu
rea.
DistribuciÛn : la hidroxiurea se distribuye r·pidamente en todo el organismo, con
un volumen
de distribuciÛn equivalente al agua corporal total. La relaciÛn entre
concentraciÛn en plasma y
en lÌquidos ascÌticos es de 2:1 a 7,5:1. Hidroxiurea se con
centra en eritrocitos y leucocitos.
Metabolismo : hasta la mitad de una dosis sufre una transformaciÛn a travÈs de rutas
metabÛlicas que no est·n completamente caracterizadas. En una menor proporc
iÛn,
hidroxiurea puede ser degradada por ureasa de las bacterias intestinales. En el suero de tres
HN
2
C
O
OH
NH
laboratorios
filaxis


2
pacientes con leucemia tratados con hidroxiurea se encontrÛ ·cido
acetohidrox·mico, el que
puede formarse a partir de hidroxilamina resultante de la acciÛn de la u
reasa sobre hidroxiurea.
ExcreciÛn : la excreciÛn de hidroxiurea en humanos es un proceso no
lineal, que se lleva a cabo
por dos vÌas: una es saturable, posiblemente por metabolismo hep·tico; l
a otra es una
excreciÛn renal de primer orden.
Poblaciones especiales :
Pedi·tricos, geri·tricos, sexo, raza: no hay informaciÛn disponible respecto de diferencia
farmacocinÈticas debidas a edad, sexo o raza.
Insuficiencia renal : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes
con
insuficiencia renal. Dado que la vÌa renal es un camino de elimi
naciÛn, puede ser necesario
reducir la dosis de hidroxiurea en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un monitoreo
de los par·metros hematolÛgicos de dichos pacientes.
Insuficiencia hep·tica : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes
con insuficiencia hep·tica. Se aconseja un monitoreo de los par
·metros hematolÛgicos de
dichos pacientes.
Interacciones con otras drogas : no hay datos del uso concomitante de hidroxiurea con otras
drogas en humanos.
POSOLOGÕA / DOSIFICACI"N - MODO DE USO
Dado que Melanomas, Leucemia MielocÌtica Resistente CrÛnica, Carci
noma de Ovario y
Carcinoma de Cuello y Cabeza raramente se presentan en pacientes pedi·tri
cos, no se han
establecido dosis para estos casos.
Las dosificaciones deben basarse en el peso actual o el peso ideal
del paciente, el que sea
menor.
El uso concurrente de hidroxiurea con otros agentes mielosupresores puede requerir ajustes de
las dosis.
Tumores sÛlidos:
Terapia intermitente: 80 mg/Kg por vÌa oral, en dosis ?nica cada tres dÌas.
Terapia continua: 20 a 30 mg/Kg por vÌa oral en una dosis diaria.
Terapia concomitante con radiaciÛn: Carcinoma de Cuello y Cabeza: 80 mg/Kg como dosis
?nica oral cada tres dÌas. La administraciÛn de Hidroxiurea Filaxis de
be comenzar al menos
siete dÌas antes del comienzo de la irradiaciÛn, y continuar durante
la irradiaciÛn y luego en
forma indefinida, mientras que el paciente pueda ser mantenido bajo adecuada
observaciÛn y
no presente reacciones inusuales o severas.
Leucemia MielocÌtica CrÛnica Resistente :
Hasta tanto se haya evaluado la terapia intermitente, se recomienda la terapia c
ontinua: 20 a
30 mg/Kg en una dosis diaria.
El tiempo adecuado para la evaluaciÛn de la eficiencia antineopl·sica de
hidroxiurea es de seis
semanas. Si hay regresiÛn en el tamaÒo del tumor, o se detiene su
crecimiento, el tratamiento
debe continuarse en forma indefinida. Se debe interrumpir el tratamien
to si el paciente
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3
presenta menos de 2500 glÛbulos blancos por mm o menos de 100.000 plaquetas por mm. En
estos casos se deben reevaluar ambos recuentos cada tres dÌas y retomar
el tratamiento cuando
los mismos vuelvan a valores aceptables. Dado que el rebote hematopoyÈtico es r·pido,
normalmente solo es necesario omitir pocas dosis. Si no ocurr
e un rebote r·pido durante la
terapia combinada con irradiaciÛn, tambiÈn se debe interrumpir la irradiaciÛn. No obstante, la
necesidad de interrumpir la irradiaciÛn es rara; usualmente se conti
n?a con la radioterapia con
las dosis y tÈcnica recomendadas.
Si se presenta anemia severa, se debe corregir sin interrumpir e
l tratamiento con hidroxiurea.
Debido a que la hematopoyesis puede estar comprometida por irradiaciÛn extens
iva o por otros
agentes antineopl·sicos, se recomienda precauciÛn al administrar Hidro
xiurea Filaxis a
pacientes que hayan recibido recientemente irradiaciÛn extensiva u o
tras drogas citost·ticas.
El dolor o molestias debidos a inflamaciÛn de las mucosas en el si
tio de irradiaciÛn (mucositis)
pueden ser combatidos por anestÈsicos tÛpicos o por analgÈsicos oral
es. Si la reacciÛn es
severa, el tratamiento con hidroxiurea puede ser suspendido temporalmente, y si es muy
severa, la irradiaciÛn puede tener que ser postpuesta. No obstante, rar
a vez se deben
suspender estos tratamientos.
Los problemas g·stricos severos, tales como nauseas, vÛmitos y anor
exia, resultantes de la
terapia combinada, pueden normalmente ser controlados mediante la interrupciÛn temporaria
de la administraciÛn de hidroxiurea.
Insuficiencia renal : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes
con
insuficiencia renal. Dado que la vÌa renal es un camino de elimi
naciÛn, puede ser necesario
reducir la dosis de hidroxiurea en pacientes con insuficiencia renal. Se aconseja un monitoreo
de los par·metros hematolÛgicos de dichos pacientes.
Insuficiencia hep·tica : no hay datos para una guÌa especÌfica de la dosificaciÛn en pacientes
con insuficiencia hep·tica. Se aconseja un monitoreo de los par
·metros hematolÛgicos de
dichos pacientes.
CONTRAINDICACION ES
Hidroxiurea Filaxis est· contraindicada en pacientes con marcada depresi
Ûn de mÈdula Ûsea,
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por ejemplo leucopenia (< 2500/mm) o trombocitopenia (< 100.000/mm) o
anemia severa.
Asimismo est· contraindicada en pacientes que hayan mostrado hipersensibilidad previa a la
hidroxiurea o a alguno de los componentes de la formulaciÛn.
ADVERTENCIAS
No se debe iniciar el tratamiento con hidroxiurea si hay marcada depresi
Ûn de mÈdula Ûsea (ver


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Precauciones). Puede ocurrir depresiÛn de mÈdula Ûsea, siendo
la leucopenia la primer y m·s
marcada manifestaciÛn. Trombocitopenia y anemia ocurren con menor frec
uencia, y rara vez se
observan sin una leucopenia previa. Sin embargo la recuperaciÛn de
la mielosupresiÛn es
r·pida ante la interrupciÛn del tratamiento. Se debe tener en cuenta que
la depresiÛn de
mÈdula Ûsea es m·s com?n en pacientes que han recibido previamente radi
oterapia o
quimioterapia citotÛxica; en estos pacientes se debe utilizar Hidroxi
urea Filaxis con precauciÛn.
Los pacientes que hayan recibido irradiaciÛn previa pueden presentar u
na exacerbaciÛn del
eritema postirradiaciÛn.
Se debe corregir la anemia severa antes de comenzar la terapia con Hi
droxiurea Filaxis.
Anormalidades eritrocÌticas: en etapas tempranas del tratamiento con hidroxi
urea se observa a
menudo Eritropoyesis Megalobl·stica, de tipo autolimitante. Los cambios mor
folÛgicos se
asemejan a una Anemia Perniciosa, pero no est·n relacionados con
deficiencias de ·cido fÛlico
o vitamina B12. La hidroxiurea puede retardar el clearance plasm·tico de
hierro, y reducir la
tasa de utilizaciÛn de hierro por los eritrocitos, pero sin ef
ecto aparente sobre el tiempo de vida
de los mismos.
Hidroxiurea Filaxis debe ser utilizada con precauciÛn en pacientes con disfunciÛn renal.
Pacientes ancianos pueden ser m·s sensibles a los efectos de la
hidroxiurea y pueden requerir
un tratamiento con dosis menores.
CarcinogÈnesis y mutagÈnesis: la hidroxiurea es genotÛxica en un amplio rango de sistemas
de ensayo, y se presume que es carcinogÈnica en humanos. Se han
informado casos de
Leucemia secundaria en pacientes tratados con hidroxiurea a largo plazo
para problemas
mieloproliferativos, tales como Policitemia Vera y Trombocitemia.  Se
desconoce si este efecto se
debe a la hidroxiurea o est· relacionado con la enfermedad del paciente
. TambiÈn se ha
informado C·ncer de Piel en pacientes tratados con hidroxiurea a lar
go plazo.
No se han realizado estudios convencionales a largo plazo para evalu
ar el potencial
carcinogÈnico de hidroxiurea. Sin embargo, la administraciÛn intraper
itoneal de 125 a
250 mg/Kg de hidroxiurea (0,6 a 1,2 veces la dosis m·xima diaria recome
ndada para humanos
en base a la relaciÛn de superficie corporal), dos veces por se
mana durante 6 meses, a ratas
hembra, produjo un incremento de la incidencia de tumores mamarios re
specto del control.
Hidroxiurea es mutagÈnica in vitro para bacterias, hongos, protozoarios y cÈlulas de mamÌferos.
Hidroxiurea es clastogÈnica in vitro (cÈlulas de H·mster y linfobl
astos humanos) e in vivo
(ensayo SCE en roedores y ensayo en micron?cleos de ratÛn). Hidr
oxiurea produce la
transformaciÛn de cÈlulas de embriones de roedores a un fenotipo tumorigÈnico).
Embarazo: las drogas que afectan la sÌntesis de DNA, como la hidroxiurea, puede
n ser agentes
potencialmente mutagÈnicos. El mÈdico debe considerar cuidadosamente esta
posibilidad
antes de indicar Hidroxiurea Filaxis a pacientes, tanto hombres como
mujeres, que estÈn
previendo un embarazo.
La hidroxiurea puede causar daÒo fetal cuando se administra a una mujer
embarazada. La
hidroxiurea es embriotÛxica y causa malformaciones fetales a dosis de
180 mg/Kg/dÌa en ratas
(0,8 veces la dosis m·xima recomendada en humanos) y de 375 mg/Kg/dÌa en con
ejas (1,7
veces la dosis m·xima recomendada en humanos): huesos craneales parci
almente osificados,
ausencia de cuencas oculares, hidrocefalia, ausencia de vÈ
rtebras lumbares. La
embriotoxicidad se caracteriza por disminuciÛn de la viabilidad fetal, dis
minuciÛn del tamaÒo
de las nidadas y retraso en el desarrollo. La hidroxiurea atraviesa l
a placenta. Dosis ?nicas de
375 mg/Kg/dÌa en ratas (1,7 veces la dosis m·xima recomendada en humanos) caus
an retrasos
del crecimiento y disminuciÛn de la capacidad de aprendizaje. No hay estudi
os bien controlados
en mujeres embarazadas. Si esta droga se utiliza durante el embarazo, o s
i la paciente queda
embarazada mientras toma esta droga, se debe informar a la paciente sobre los r
iesgos
potenciales para el feto. Se debe recomendar a las pacientes en edad fÈ
rtil que tomen las
precauciones necesarias para evitar quedar embarazadas.
PRECAUCIONES
La terapia con Hidroxiurea Filaxis requiere supervisiÛn cuidados
a. Se debe verificar el status
sanguÌneo, incluyendo examen de mÈdula Ûsea, y el funcionamiento h
ep·tico y renal, tanto
antes de comenzar el tratamiento como repetidamente durante el mismo. Al me
nos una vez a la
semana se deben realizar determinaciones del nivel de hemoglobina, y
recuentos de leucocitos
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y plaquetas. Si los recuentos de glÛbulos blancos caen por debajo de
2.500/mm o los de
3
plaquetas por debajo de 100.000/mm, se debe interrumpir el tratamiento hasta
que retornen
a valores normales. Si ocurre anemia severa, debe ser tratada sin i
nterrupciÛn del tratamiento
con Hidroxiurea Filaxis.
CarcinogÈnesis, mutagÈnesis: ver Advertencias
Fertilidad : hidroxiurea administrada a ratas machos en dosis de 60 mg/Kg/dÌa (0,3 veces
la
dosis m·xima recomendada en humanos) produce atrofia testicular, espermatogÈnesis
disminuida y capacidad para embarazar a las hembras significativamente disminuida.
Embarazo: categorÌa D para el embarazo - Ver Advertencias
Lactancia: la hidroxiurea se excreta en la leche humana. Debido al riesgo de
reacciones
adversas serias para el lactante, se debe decidir entre discontinuar e
l amamantamiento o la
administraciÛn de la droga, en funciÛn de la importancia que la misma tenga
para la madre.
Uso en pediatrÌa: no se ha establecido su seguridad y eficacia.
Interacciones con otras drogas: no se han realizado estudios prospectivos sobre el potencial
de hidroxiurea para interactuar con otras drogas. El uso concomitante con agentes
mielosupresores o radioterapia puede incrementar la posibilidad de depresiÛn de mÈdula Ûsea
y otros efectos adversos (ver Advertencias y Efectos Adversos).
Debido a que la hidroxiurea puede aumentar los niveles de ·cido ?ric
o plasm·tico, puede ser
necesario un ajuste de las dosis de medicamentos uricos?ricos.


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REACCIONES ADVERSAS
La principal reacciÛn adversa observada es depresiÛn de mÈdula Ûsea (le
ucopenia, anemia y,
ocasionalmente, trombocitopenia) ; con menor frecuencia se observan sÌntomas
gastrointestinal es (estomatitis,  anorexia, nauseas, vÛmitos, diarrea y co
nstipaciÛn) y reacciones
dermatolÛgicas como rash maculopapular, ulceraciÛn de piel, modificaciones de la piel tipo
dermatomiositis, y eritema facial. En pacientes bajo tratamiento de mantenimiento diario con
hidroxiurea por varios aÒos, se han observado hiperpigmentaciÛn, atr
ofia de piel y uÒas,
escamaciones y p·pulas viol·ceas. Se ha informado C·ncer de Piel. R
ara vez ocurren disuria y
alopecia. Altas dosis pueden producir somnolencia m
oderada. Con frecuencia
extremadamente baja se presentan casos de problemas neurolÛgicos, limitados a jaquecas,
desvanecimientos, desorientaciÛn, alucinaciones y convulsiones. TambiÈn se puede presentar
ocasionalmente disminuciÛn temporal de la funciÛn tubular renal, aco
mpaÒada por elevaciÛn
de los niveles sÈricos de ·cido ?rico, nitrÛgeno ureico y
creatinina. TambiÈn se han informado
fiebre, escalofrÌos, malestar, edemas, astenia, y elevaciÛn de las
enzimas hep·ticas.
Las reacciones adversas observadas en tratamiento combinado de hidroxiurea y radiaciÛn son
similares a las observadas en ambos tratamientos por separado, y consisten principalmente en
depresiÛn de mÈdula Ûsea (anemia y leucopenia), irritaciÛn g·strica y muco
sitis. Casi la
totalidad de los pacientes tratados con hidroxiurea y radiaciÛn presentan l
eucopenia. Rara vez
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ocurre trombocitopenia (< 100.000 mm), y siempre que ocurre lo h
ace en presencia de
leucopenia marcada. Hidroxiurea puede potenciar algunos efectos advers
os de la radioterapia,
tales como problemas g·stricos y mucositis.
Ha habido escasos informes de desarrollo de reacciones pulmonares agudas asociadas al
tratamiento con hidroxiurea, consistentes en infiltraciones pulmo
nares difusas, fiebre y disnea.
Asimismo ha habido escasos reportes de Fibrosis Pulmonar.
SOBREDOSIS
En pacientes que recibieron dosis varias veces mayores a las dosi
s terapÈuticas se ha informado
toxicidad mucocut·nea aguda. TambiÈn se han observado dolores, eritema vio
l·ceo, edema en
palmas de manos y plantas de pies seguidos de descamaciÛn de manos y pies,
hiperpigmentaciÛn dÈrmica generalizada severa y estomatitis.
ESTE PRODUCTO SE DEBE CONSERVAR ENTRE 15?C Y 30?C Y PROTEGIDO DE LA
HUMEDAD.
MANTENER FUERA DEL ALCANCE DE LOS NI—OS.
PRESENTACI"N
HIDROXIUREA FILAXIS, 500 mg x 20 c·psulas orales.
HIDROXIUREA FILAXIS, 500 mg x 100 c·psulas orales.
Especialidad Medicinal Autorizada por el Ministerio de Salud, Certif
icado N? 42.272
En caso de sobredosificaciÛn o uso accidental de cualquier medicamento, la
ANMAT recomienda comunicarse con alguno de sus Centros de
Farmacovigilancia:
Capital Federal : Centro de Intoxicaciones, Hospital de PediatrÌa Ricardo
GutiÈrrez: tel (011) 4962-6666/2247
Hospital Dr. Juan P. Garraham: tel (011) 4941-6191/6012
Hospital Dr. Juan A. Fern·ndez: tel (011) 4801-5555
Buenos Aires : Hospital A. Posadas: tel (011) 4654-6648 / 4658-7777
La Plata : C·tedra de FarmacologÌa, Facultad de Ciencias MÈdicas,
Universidad Nacional de La Plata: tel (0121) 440117
Rosario : C·tedra de FarmacologÌa, Facultad de Ciencias MÈdicas,
Universidad Nacional de Rosario: tel (0341) 460077
CÛrdoba : SubsecretarÌa de ProgramaciÛn Sanitaria, Ministerio de Salud de
la Pcia. de CÛrdoba: tel (0351) 4604351
Laboratorios Filaxis S.A.
Panam· 2121, (B1640DKC) MartÌnez, Provincia de Buenos Aires, A
rgentina.
DirecciÛn TÈcnica:
Liliana Alassia de Torres, FarmacÈutica y Dra. en QuÌmica.
VersiÛn: 08 016 - 05/04
laboratorios
filaxis