Artículo sobre ...

Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la ...

Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):29-33 29 INTRODUCCIÓN Diversas fuentes han alertado en los últimos tiempos so-bre la aparición de casos de tuberculosis en pacientes tra-tados con ...

Enviado* el 31/12/2010 18:26
Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):29-33 29 INTRODUCCIÓN Diversas fuentes han alertado en los últimos tiempos so- bre la aparición de casos de tuberculosis en pacientes tra- tados con infliximab. Destacan las advertencias de las Agencias Europea y Española del Medicamento y algunas publicaciones científicas que se detallan más adelante. La utilización de infliximab en la enfermedad de Crohn está instaurada en España. Dado que, al mismo tiempo, nos encontramos en un ámbito cuya prevalencia de tuberculosis        es relativamente alta para el nivel socioeconómico existente, GETECCU ha creído prudente elaborar unas recomendaciones para que la prescripción de infliximab y el seguimiento de los pacientes tratados con este fármaco se ajusten a la buena práctica clínica (anexo I). Los resul- tados esperados son: •Disminuir los casos de tuberculosis en pacientes trata- dos con infliximab. •Detectar de manera temprana los casos que pudieran producirse a pesar de las precauciones tomadas. Este documento nace de reuniones de miembros de GE- TECCU y expertos en Enfermedades Infecciosas. El do- cumento inicial se presentó en la reunión de GETECCU que coincidió con el congreso de la SEPD (Madrid 2001), invitándose a todos los asistentes a revisarlo y aportar su- gerencias o enmiendas. Una segunda revisión realizada por expertos y miembros de GETECCU se sometió a su vez a la consideración de los asistentes en la reunión de GETECCU de Madrid, en diciembre de 2001. Las dudas y comentarios surgidos en la misma fueron recogidos y plasmados en esta versión final. Aunque GETECCU ha realizado un esfuerzo para recoger y plasmar en un documento de recomendaciones los co- ARTÍCULO ESPECIAL nocimientos actuales sobre la tuberculosis y la utilización de infliximab, no puede hacerse responsable de los resul- tados de la aplicación de las mismas en la práctica clínica diaria. DIMENSIÓN DEL PROBLEMA. CASOS NOTIFICADOS DE TUBERCULOSIS EN PACIENTES TRATADOS CON INFLIXIMAB En su documento de finales del año 2000, las Agencias Europea y Española del Medicamento indicaron la exis- tencia de 28 casos notificados de tuberculosis en pacien- tes que habían seguido tratamiento con infliximab. De ellos, nueve fueron pacientes tratados en los EE.UU. y 19 en Europa, siete de ellos en España. El problema mereció la atención y difusión que demanda- ba, llegándose a modificar de la ficha técnica del fármaco. Recientemente, menos de un año después (octubre de 2001), se ha publicado en la revista The New England Journal of Medicine una revisión (referida más adelante) en la que se recogen 70 casos de tuberculosis en pacientes tratados con infliximab. Aunque nos parece interesante recomendar su lectura completa, extraemos algunos datos importantes para comprender la dimensión del problema: •Se han notificado en el mundo 70 casos de tuberculosis sobre un total de aproximadamente 147.000 pacientes tra- tados con infliximab. •Estos casos se diagnosticaron durante el tratamiento o bien después del mismo, tras unas 12 semanas de media (rango, 1-52). •La edad media de los pacientes afectados fue de 57 años (rango, 18-83), lo cual apunta a que se trate de una reactivación de la enfermedad más que de contagio. •Un total de 52 pacientes recibieron el tratamiento por artritis reumatoide y de otros tipos, frente a 18 por enfer- medad de Crohn. •Un total de 55 de los 70 pacientes recibían o habían re- cibido otros inmunodepresores, destacando a este respec- to los esteroides, el metotrexato y, en menor grado, la azatioprina. Correspondencia:  Dr. M.A. Gassull. Coordinador de GETECCU. Servicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Carretera del Canyet, s/n. 08916 Badalona. Barcelona. España. Correo electrónico: mgassull@ns.hugtip.scs.es Recibido el 17-7-2002; aceptado para su publicación el 18-7-2002. Guía de consenso sobre tuberculosis y tratamiento de la enfermedad inflamatoria intestinal con infliximab A. Obradora, A. López San Románb, P. MuñozcJ. Fortúndy M.A. Gassulle, en nombre del Grupo Español de Trabajo de Enfermedad de Crohn y Colitis Ulcerosa (GETECCU) a Servicio de Digestivo. Hospital Son Dureta. Palma de Mallorca. España. bServicio de Gastroenterología. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España. c Servicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Gregorio Marañón. Madrid. España. dServicio de Enfermedades Infecciosas. Hospital Ramón y Cajal. Madrid. España. eServicio de Aparato Digestivo. Hospital Universitari Germans Trias i Pujol. Badalona. Barcelona. España. 46.275 39
•Sólo en un 3% se recogía la exposición reciente a tu- berculosis. •La localización de la enfermedad fue atípica: extrapul- monar en el 56% de los pacientes y diseminada en el 24%. •El método de diagnóstico más importante fue el cultivo (57% de los pacientes), seguido de la tinción para bacilos ácido-alcohol resistentes de biopsias o esputo (23%). •Un total de 45 de los pacientes procedían de Europa, 10 de ellos de España. •De los 70 pacientes, 12 fallecieron tras el diagnóstico, y al menos cuatro de estas muertes pueden relacionarse di- rectamente con la tuberculosis. •Otras infecciones oportunistas diagnosticadas en pa- cientes tratados con infliximab parecen tener una menor incidencia: listeriosis (9 casos), neumonía por Pneumo- cystis carinii (9 casos), histoplasmosis (7 casos), candidiasis       grave (7 casos), aspergilosis (6 casos). En cuanto a la situación en España, no sólo no difiere de la europea, sino que incluso puede ser más preocupante. Hasta finales del año 2001 se habían aplicado unos 3.500 tratamientos con infliximab en España, de los cuales unos 1.000 correspondieron a pacientes con enfermedad de Crohn. Tras ellos se han notificado 19 casos de tuberculosis.     De éstos, 17 han aparecido en pacientes con artritis reumatoide y dos en pacientes con enfermedad de Crohn. Si consideramos el total de pacientes tratados, resulta ser una incidencia muy alta, incluso si la comparamos con los 84 casos de tuberculosis tras la administración de in- fliximab aparecidos en el total de Europa. El predominio relativo de pacientes con artritis reumatoi- de entre los afectados de tuberculosis (observado también en el resto de Europa) no se explica por el mayor uso de infliximab en esta enfermedad, ya que las prescripciones por artritis no son tanto más frecuentes que las prescrip- ciones por enfermedad de Crohn. Probablemente sea re- flejo de las mayores dosis empleadas en la artritis reuma- toide, por un lado, y quizás de la menor edad media de los pacientes con enfermedad de Crohn. RECOMENDACIONES DE GETECCU EN CUANTO A TRATAMIENTO CON INFLIXIMAB Y TUBERCULOSIS A. Como en todos los pacientes, indicar correctamente el tratamiento con infliximab, extremando el diagnóstico dife- rencial entre enfermedad de Crohn y tuberculosis intestinal. B. Antes de iniciar el tratamiento con infliximab, hacer una anamnesis dirigida, interrogando acerca de: •Procedencia de zonas endémicas o grupos de alta pre- valencia (p. ej., cárceles). •Exposición reciente o remota a tuberculosis, especial- mente por datos sugestivos de tuberculosis no tratada (neumonía en la infancia, «pleuritis», tumor blanco). •Existencia en la familia o el entorno de pacientes con prueba de la tuberculina (PPD) positiva, familiares con infección por el virus de la inmunodeficiencia huma- na (VIH), familiares con estancia en cárceles, viajes o procedencia de zonas endémicas, entre otros. C. Obtener e interpretar radiografía de tórax. •Valorar en zonas como España o de mayor prevalencia cualquier cambio, como sinequias o calcificaciones •Interpretación experta de cualquier anomalía. D. PPD inicial, interpretando los resultados como se de- talla en el anexo II. En general, en un paciente con enfer- medad de Crohn debe considerarse positiva la induración de 10 mm, e incluso la de 5 mm si ha recibido inmude- presores, incluyendo glucocorticoides a dosis de 15 mg de prednisona o superiores durante un mes o más. E. Si el PPD inicial es negativo, se empleará una nueva dosis (booster) , con la misma interpretación. F. Si los datos de contacto con tuberculosis son positi- vos, en casos seleccionados puede valorarse la toma de cultivos previamente a la administración de infliximab (esputo, hemocultivo para micobacterias si está indicado clínicamente, orina si hay alteraciones en el sedimento o datos clínicos de afección genitourinaria, heces -previo contacto con el servicio de microbiología- si se sospecha enfermedad intestinal). G. Si existe indicación de tratamiento de tuberculosis, proceder al mismo antes de administrar infliximab. H. Incluir en la información que se facilita a los pacien- tes y a sus médicos de seguimiento la posibilidad de presentación          de tuberculosis durante o después del trata- miento con infliximab. Asimismo, el paciente ha de ser advertido de que debe informar a su médico si aparecen signos y/o síntomas sugerentes de tuberculosis (p. ej., tos persistente, debilidad/pérdida de peso y febrícula). I. Buscar activamente y con un alto índice de sospecha datos clínicos sugerentes de tuberculosis hasta un año después de la administración de infliximab. J. El diagnóstico de tuberculosis durante el tratamiento con infliximab debe hacer interrumpir éste y notificar el acontecimiento a las autoridades sanitarias. Esto es válido también si la enfermedad aparece tras el tratamiento. K. En pacientes con una alta dependencia de infliximab para su control clínico, puede valorarse, por personal ex- perto, la posibilidad de iniciar o reanudar su administración     cuando el tratamiento antituberculoso haya empeza- do y se espere que esté actuando. L. Recuérdese la posibilidad de otras infecciones oportu- nistas (anexo III). M. La vigilancia de tuberculosis no debe limitarse a pa- cientes tratados con infliximab, sino extenderse a todos los que reciban inmunodepresores. ANEXO I. LA TUBERCULOSIS EN ESPAÑA La situación de la tuberculosis en España no se corres- ponde con el desarrollo económico y sanitario del país. Se calcula una prevalencia de unos 240.000 enfermos tu- berculosos, con una incidencia de entre 16.000 y 18.000 nuevos casos anuales. Esto supone unas tasas específicas de incidencia de 40-45 nuevos casos por cada 100.000 habitantes (algunas zonas concretas comunican entre 50 y 95), aunque las fuentes oficiales de datos sólo reconocen la mitad, al existir una marcada infradeclaración de la en- 30 Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):29-33 OBRADOR A, ET AL. GUÍA DE CONSENSO SOBRE TUBERCULOSIS Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CON INFLIXIMAB 40
fermedad. Las tasas en España son entre 4 y 8 veces su- periores a las del resto de los países desarrollados y apro- ximamente el doble de las tasas de incidencia de la Unión Europea. Según algunas estimaciones, la situación de la tuberculosis en España estaría próxima a los países euro- peos con una elevada endemia, como Portugal, Rumania y la antigua Yugoslavia. Las curvas de distribución etaria se acercan a las estimadas para los países en vías de desa- rrollo (predominio de la enfermedad en edades jóvenes). En la actualidad se estima que, en España, alrededor del 25-29% de la población está infectada por Mycobacterium     tuberculosis (mínimo de 10-13 millones), incrementándose        la prevalencia a medida que aumenta la edad de la población (entre el 18 y el 56% en la población de 20- 49 años). Este aspecto adquiere una especial relevancia con el advenimiento de la epidemia de sida, ya que no sólo nos encontramos en el país de Europa que tiene ma- yores tasas de sida y de coinfectados por el VIH y por M. tuberculosis, sino que, además, existe una clara confluen- cia de edades entre los grupos poblacionales infectados por cada uno de estos dos patógenos. En un estudio muy detallado realizado en Barcelona se ha podido comprobar que los pacientes con sida y los usua- rios de drogas por vía parenteral (UDVP) constituyen un reservorio importante de tuberculosis. La influencia del VIH como fracción etiológica de riesgo para la tuberculosis    fue, en este estudio, del 92,7%, muy superior al por- centaje de los países en vías de desarrollo, que se sitúa al- rededor del 30%, lo que se explica porque la tuberculosis en Barcelona afecta mucho más a los UDVP positivos para el VIH que a la población general. La transmisión de la tuberculosis a partir de los bacilíferos positivos para el VIH es relativamente frecuente. A partir de los datos de este estudio se ha calculado que en Barcelona, en el hipotético       caso de que no hubiera habido epidemia por el VIH, el 90% de los casos de tuberculosis en individuos positivos para el VIH no se hubieran producido. Otro de los problemas emergentes en relación con la tuberculosis           es el de los emigrantes. Los expertos de la Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) han advertido recientemente que el paulatino incremento de casos de tuberculosis relacionados con la población inmigrante podría condicionar el control de la enfermedad, ya que no descartan que el porcentaje de prevalencia de la enfermedad en ciudadanos que pro- vienen de países subdesarrollados pudiese aumentar en un futuro inmediato. En estos momentos, la proporción de tuberculosis entre los inmigrantes no es demasiado eleva- da y se sitúa en torno a un 10%. Consideraciones acerca de la prevalencia de PPD positivo y la toxicidad del tratamiento: ¿qué consecuencias puede tener el cribado de tuberculosis en estos pacientes? A la hora de valorar la aproximación al problema de la tuberculosis           en la enfermedad de Crohn, es preciso buscar el dato inicial de cuántos de los pacientes con enfermedad de Crohn pueden haber tenido contacto con el bacilo tu- berculoso. A este respecto, los datos de la bibliografía os- cilan en España entre un 5 y un 30% de prevalencia de PPD positivo, siempre según los datos que se consideren para evaluar esa prueba (tabla I). Si nos centramos en una población típica de enfermedad de Crohn, como son los jóvenes en edad universitaria, la prevalencia puede estar entre un 6 y un 18%. La cifra de 30% corresponde a personas      entre 18 y 65 años, trabajadores de hospital. En al- gunos colectivos muy puntuales (inmigrantes de África del norte), la prevalencia de PPD positivo puede llegar a cifras de hasta el 80%. Esto quiere decir que, de 100 pa- cientes con enfermedad de Crohn valorados, según se propone en nuestro documento, encontraríamos entre 5 y 30 PPD positivos, siendo probablemente la cifra de 15-20 una estimación realista. Por otra parte, hemos de valorar el problema del trata- miento profiláctico antituberculoso en estos pacientes. Habría que valorar la posibilidad de que los efectos ad- versos clínicamente significativos del tratamiento antitu- berculoso fueran mayores que el peligro de la enferme- dad, para justificar plenamente las recomendaciones. Asimismo, hay que tener en cuenta el coste de la evaluación     de los pacientes y los costes indirectos determinados por la posibilidad de retrasar un tratamiento de alta efi- cacia (absentismo, necesidad de otras medicaciones, in- gresos). Se puede considerar que la hepatotoxicidad global del tra- tamiento de la tuberculosis es del 16,5%, desglosada en un 13% de formas leves y un 3,5% de formas graves (se entiende que son las que obligan a modificar tratamientos o causan morbimortalidad) . Otro dato interesante es que el 1,5% de los pacientes tiene una toxicidad lo suficiente- mente importante como para cambiar el tratamiento. La Gastroenterol Hepatol 2003;26(1):29-33 31 OBRADOR A, ET AL. GUÍA DE CONSENSO SOBRE TUBERCULOSIS Y TRATAMIENTO DE LA ENFERMEDAD INFLAMATORIA INTESTINAL CON INFLIXIMAB TABLA I. Prevalencia de PPD positivo en España Autor y referencia Población Número Prueba Criterio de Prevalencia de positividad bibliográfica positividad Moreno et al9Empleados en un hospital 665Tuberculina en 2 pasosInduración60% de los vacunados BCG y 29% de los no de Murcia > 5 mm vacunados Esteban et al10Estudiantes de enfermería - - 18% de los varones y 5,7% de las mujeres de Madrid Vall et al12 Niños > 2 años de Ciutat 415Tuberculina en un paso - 6,6% PPD positivos sin enfermedad Vella, Barcelona (14% en los de 10-14 años) Urbina et al15Escolares de Guadalajara1.093Tuberculina en un paso - 3,53% a la edad de 9 años de edad 6-9 años Rivas et al16 Marroquíes en la Comunidad 80Tuberculina en un paso - PPD > 5 mm 76%, > 10 mm 72,5%, > 15 mm 66,3% Autónoma de Madrid 41
mortalidad del tratamiento tuberculostático es del 0,08%. La malnutrición es un factor de riesgo para la hepatotoxi- cidad. Así, debemos considerar que: •De cada 100 pacientes cribados, probablemente encon- tremos unos 15-20 en los que va a ser necesario adminis- trar profilaxis antituberculosa. •De estos 20, en 3-4 pacientes encontraremos toxicidad por el tratamiento tuberculostático, que será leve en la in- mensa mayoría de los casos. •Sólo en 1-2 de cada 100 pacientes tratados con tuberculostáticos,            la toxicidad será lo suficientemente importante como para cambiar el tratamiento. •La producción de efectos graves (incluyendo mortali- dad) será, afortunadamente, excepcional y su probabili- dad disminuye con un seguimiento adecuado. ANEXO II. INFLUENCIA DE LA INMUNODEPRESIÓN CONVENCIONAL SOBRE LA TUBERCULOSIS. RECOMENDACIONES DE DIAGNÓSTICO Y TRATAMIENTO Entre los pacientes con alto riesgo de desarrollar tuberculosis      se encuentran los infectados por el VIH, los indivi- duos con contactos recientes, los que tienen una radiografía    de tórax con restos de enfermedad granulomatosa antigua, pacientes con trasplantes de órganos o inmuno- deprimidos, y entre éstos, cualquier paciente que reciba más de 15 mg de prednisona durante más de un mes. Es- tos pacientes de alto riesgo de tuberculosis, en el caso de presentar positividad para la prueba de la tuberculina (PPD), y aunque no presenten enfermedad clínica ni exposición         manifiesta, son candidatos a recibir tratamiento de la tuberculosis latente. La interpretación de la intradermorreacción PPD debe ajustarse al paciente. Unas normas generales podrían ser las siguientes: •La inyección debe ser intradérmica, en el antebrazo. •La lectura se hace a las 48-72 h. •Se registrará la induración en eje transversal. •La induración de 5 mm tiene significado positivo en pacientes con VIH, inmunodeprimidos, individuos con contactos recientes, radiografía de tórax patológica, tras- plante de órgano sólido, tratados con inmunodepresores (incluyendo una dosis igual o superior a 15 mg de predni- sona diarios durante un mes al menos). •La induración de 10 mm tiene significado positivo en inmigrantes recientes (menos de 5 años) de áreas de pre- valencia elevada, UDVP, personal de laboratorio de microbiología,             niños y adolescentes expuestos a casos acti- vos, residentes y empleados de instituciones de alto riesgo (cárceles, asilos, hospitales, centros de metadona), personas    con enfermedades debilitantes (diabetes, insuficiencia renal crónica, gastrectomizados, bypass intestinal, etc.). •La induración de 15 mm tiene significado positivo en personas sin factores de riesgo evidentes. •Todo paciente con PPD negativo, especialmente si es inmunodeprimido, debe recibir una semana después una segunda dosis igual de PPD, denominada booster , en el antebrazo contrario y para la cual se seguirán las mismas normas de lectura; esto catalogará como positivos hasta a un 15% de los inicialmente negativos. La interpretación de la radiografía de tórax varía según el medio. En España y otras áreas de prevalencia igual o superior,        la mera presencia de sinequias o calcificaciones ya equivale a un PPD positivo. La coincidencia de PPD positivo y calcificación en la radiografía          hace que la edad no deba ser tenida en cuenta, y todos estos pacientes son tributarios de profilaxis. Con los datos obtenidos, los pacientes, en cuanto a su relación       con la tuberculosis, pueden ser clasificados en 6 subgrupos según la Asociación Torácica Americana (tabla    II): •El grado 0 lo constituyen los pacientes no expuestos a la tuberculosis y son PPD negativos. •El grado I lo constituyen los pacientes que han tenido un contacto muy directo con pacientes infectados, pero que pueden tener el PPD negativo inicialmente. Requie-

Síguenos