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Fisiología de la dopamina en el sistema límbico: núcleo ...

1 Artículo publicado en la revista LiberAddictus . Para consultar más artículos haga click en: www.infoadicciones.net Philippe Leff y Benito Antón* Fisiología de la dopamina en el ...

Enviado* el 31/12/2010 18:14
1 Artículo publicado en la revista LiberAddictus . Para consultar más artículos haga click en: www.infoadicciones.net Philippe Leff y Benito Antón* Fisiología de la dopamina en el sistema límbico: núcleo accumbens y extensión amigdalina (Monografía 2) Núcleo accumbens y aprendizaje asociativo El empleo de los neurolépticos para caracterizar y estudiar farmacoógicamente           los receptores dopaminérgicos, permitió demostrar que la dopamina —además de funcionar como neurotransmisor en vías dopaminérgicas nigroestriatales— evidencia que por lo menos algunos receptores dopaminérgicos (D1/D3), excluyendo los receptores D2, bien pudiesen estar involucrados en procesos de aprendizaje asociativo. Desde hace tiempo se había demostrado que el bloqueo de receptores D1 con un antagonista selectivo SCH23390, así como múltiples drogas psicotrópicas, como psicoestimulantes tipo anfetaminas, alcaloides opiáceos, tipo morfi na, benzodiazepinas, como el diazepam, incluso algunos drogas aversivas como la naloxona, el PCP , y el litio, producían alteraciones en la adquisición, más no en la expresión, de conductas de aprendizaje, como la denominada preferencia ambiental o de lugar . Un mecanismo que podría explicar la inhibición de la adquisición de conductas de aprendizaje, como en el caso de las anfetaminas, es el antagonismo de las propiedades de reforzamiento inducido por estas drogas. Sin embargo, este fenómeno no puede ser explicado mediante el efecto de drogas como la naloxona, litio o diazepam, drogas que no son capaces de liberar dopamina al medio extracelular, o en forma similar, el PCP , que es capaz de liberar dopamina al medio extracelular, pero mediante un mecanismo no dopaminérgico independiente, como el bloqueo de receptores glutamaérgicos, por ejemplo el receptor NMDA . Asimismo, esta droga produce efectos aversivos en la adquisición de conductas apetitivas en animales experimentales. En general, estos resultados obtenidos a lo largo de más de una década, han permitido postular que la dopamina, como los receptores dopaminérgicos D1/D3, pudiesen estar involucrados en la adquisición de conductas de aprendizaje, como es el caso de
2 más artículos en: www.infoadicciones.net la adquisición de conductas de apetito o apetitivas. Asimismo, se ha involucrado a la dopamina en el aprendizaje motivacional de conductas aversivas que están relacionadas con mecanismos de aprendizaje asociativo. Más recientemente, el empleo de paradigmas de aversión gustativa condicionadas ( conditioned taste aversion paradigm ) ha permitido investigar el papel fi siológico de los receptores dopaminérgicos D1, en relación con la adquisición de aprendizajes de tipo asociativo ( CTA ) En este tipo de paradigmas, la exposición de un sabor novedoso —por ejemplo, la sacarina— es presentada al animal posteriormente a la inyección intraperitoneal de drogas altamente aversivas, como es el litio, dado que produce síntomas de malestar visceral. Como resultado de esta asociación, litio/sacarina, la sacarina se convierte en un factor aversivo. De acuerdo con varios autores, la microinyección tisular de antagonistas selectivos del receptor D1, como el antagonista SCH 39166 (25-50 mg), posterior a la exposición de la sacarina, en el hipotálamo lateral, impide la adquisición de este aprendizaje asociativo de tipo aversivo. Por ejemplo, otros estudios, donde se ha empleado la administración de este antagonista dopaminérgico, han demostrado que su infusión a la coraza externa del núcleo accumbens ( nucleus accumbens shell ) cinco minutos posteriores a la ingesta líquida de sacarina, altera la adquisición de este evento de aprendizaje ( CTA ) inducido por el litio, administrado una hora después. Asimismo, la infusión de este antagonista dopaminérgico, 45 minutos después de la exposición de sacarina en la región central del NA c ( NAC core ) o en la porción medial del núcleo de la estría terminalis ( BSTM , por sus siglas en inglés) no afecta la adquisición de esta conducta de aprendizaje. Estos resultados permiten predecir que existe un periodo crítico de tiempo necesario de corto plazo, que se requiere para que el cerebro determine y perciba el estímulo gustativo, el cual es alterado mediante la administración de antagonistas dopaminérgicos del receptor D1. Este periodo crítico, sin lugar a duda, corresponde al periodo de formación y almacenamiento de trazos de memoria de corto-plazo, sobre el aprendizaje de un estímulo gustativo novedoso, el cual posteriormente es asociado con el estado negativo aversivo inducido por el litio. En resumen, estos estudios permiten predecir, que la activación de receptores dopaminérgicos D1, por medio de la dopamina en la coraza externa del NA c, tiene un papel relevante en el aprendizaje del valor motivacional intrínseco del sentido del gusto, así como del estímulo contextual asociado. En este contexto, existen pruebas experimentales indirectas que han aportado evidencias sobre el papel funcional de la DA/ receptor D1 en el NA c, con respecto al aprendizaje asociativo. En este caso, se ha observado que la infusión de antagonistas selectivos del receptor dopaminérgico D2, como el sulpirido, incrementa la liberación de dopamina en el NA c, lo que induce el establecimiento y la consolidación de un aprendizaje asociativo. Por tanto, aunque se puede implicar la importancia de la transmisión dopaminérgica en el NA c en fenómenos o eventos de aprendizaje asociativo, no se puede descartar que otras regiones relacionadas estructuralmente con esta región límbica también estén implicadas. Por ejemplo, estudios
3 más artículos en: www.infoadicciones.net recientes demuestran que la postinfusión de agonistas parciales del subtipo de receptores dopaminérgicos D3/D2, como es el caso de la droga sintética 7-OH-DPAT, en el núcleo central amigdalino, mas no en la porción basolateral de éste, favorece la adquisición de respuestas condicionadas de acercamiento a estímulos especí fi cos. Estos resultados asociados a las observaciones experimentales descritas anteriormente (véanse monografías anteriores a este capítulo), en donde se demuestra la capacidad de las drogas psicoadictivas para incrementar la concentración de DA en el núcleo medial de la estría terminalis ( BSTM ), región que representa una extensión de la amígdala central y, por tanto, integrada a lo que hoy denominamos extensión amigdalina , pueden postular que las drogas de abuso facilitan el aprendizaje asociativo, mediante la estimulación del sistema dopaminérgico mesocorticolímbico, no solamente en el NA c, sino también en regiones pertinentes que integran la extensión amigdalina, estructuras importantes relacionadas con la consolidación de fenómenos motivacionales (véanse monografías anteriores, donde se describen los circuitos emocionales de las emociones). Núcleo accumbens y relación con el fenómeno motivacional Múltiples son las observaciones experimentales que, mediante el empleo de la microdiálisis cerebral, han permitido demostrar respuestas conductuales de naturaleza motivacional, en relación con las propiedades motivacionales de diversos estímulos. Asimismo, resultados semejantes han sido también demostrados mediante la infusión intracerebral de drogas (psicoadictivas y psicotrópicas), de donde se ha podido postular que el NA c, y dependiendo la subregión de esta estructura, que la DA está involucrada en la adquisición y expresión de conductas motivacionales. Esto es, la adquisición de conductas de motivación se consolida en la coraza externa del NA c y la expresión de éstas se determina en la porción central de la misma. Estas observaciones están fundamentadas, primero, en el hecho de que la coraza externa del NA c está relacionada con el procesamiento de aprendizajes asociativos y, por ende, la adquisición de tales conductas motivacionales asociadas a la subregión límbica, como se ha descrito anteriormente. El papel de que la porción central del NA c medie la expresión de conductas motivacionales, surge inicialmente por la denominación y coincidencia de que ciertos autores han catalogado a esta subregión como una estructura límbica de interfase entre la motivación y la acción. La razón de esta observación trivial proviene de previos estudios conductuales y neuroanatómicos, donde grupos de investigadores no podían delimitar la porción central de la porción externa del NA c, y por la facilidad de localizar o delimitar la porción interna o central más fácilmente; múltiples estudios farmacológicos relacionados con la expresión de conductas motivacionales relacionaron la porción central del NA c, como la responsable de la génesis de la expresión de tales conductas. Por tanto, si bien existe una coincidencia entre los resultados obtenidos por medio de estos estudios, la confi rmación de que
4 más artículos en: www.infoadicciones.net esta subregión del NA c, medie la expresión de respuestas conductuales, ha sido demostrada mediante lesiones muy restringidas del NA c (porción central), infusión de drogas locales, y mediante estudios de microdiálisis cerebral. De la misma forma, diversos estudios que emplearon un sinnúmero de técnicas experimentales así como metodologías alternativas (estudios sensorimotores, incentivos motivacionales, ampli fi cación de señales entrantes, etcétera) han demostrado la participación de la dopamina y, por ende, de la transmisión dopaminérgica, en la expresión de conductas de tipo motivacional. Estudios recientes, han demostrado que esta porción del NA c está más bien relacionada con respuestas conductuales de tipo instrumental. Esto es, la porción central del NA c está relacionada con aprendizajes de tipo instrumental. Este proceso involucra el aprendizaje, la asociación o la contingencia entre el estímulo de reforzamiento y la respuesta conductual que adquiere el valor más predecible para que se presente el estímulo de reforzamiento. Estudios farmacológicos han demostrado que la expresión de este tipo de aprendizaje es, específi camente, alterado por drogas antagonistas del receptor glutamaérgico NMDA , como la droga (AP-5). Cuando ésta se infunde localmente a la porción central o interna del NA c, el bloqueo de receptores gluta-maérgicos altera la adquisición de este tipo de aprendizaje, más cuando está administrada a la coraza externa del NA c, indistintamente de la concentración del antagonista, no previene el desarrollo y la expresión de esta conducta motivacional. La infusión de esta droga en la porción central del NA c no previene el aprendizaje conductual asociativo de tipo Pavloviano, esto es, entre asociaciones estímulo-recompensa. Por tanto, diversos autores proponen que el aprendizaje de tipo instrumental involucra incentivos, de tal forma que el componente anatómico-funcional que activa este tipo de aprendizaje en la porción central del NA c es alterado mediante la manipulación del sistema de transmisión glutamaérgico, mediado por receptores NMDA . Diversas observaciones que apoyan los resultados previos expuestos, sobre la mediación del aprendizaje instrumental por parte de la porción interna del NA c, están relacionadas con los efectos que producen las lesiones citotóxicas dirigidas a esta región del núcleo accumbens sobre la expresión de conductas de aproximación condicionantes, donde el animal que aprende a acercarse a un objetivo, aprende a operar un instrumento, con el fi n de obtener un estímulo de reforzamiento recom-pensante. Por tanto, la porción central está implicada en la regulación y la activación de un "componente de compor-tamiento instrumental" así como de mecanismos que regulan procesos fi siológicos involucrados en el reforzamiento secundario a estímulos recompensantes. Propiedades de las drogas adictivas y su comparación con reforzadores convencionales Una similitud que existen entre los efectos que producen las drogas de abuso y otros reforzadores de naturaleza no farmacológica, es la
5 más artículos en: www.infoadicciones.net respuesta conductual que se inducen, asociadas a los mismos cambios neuroquímicos que ambos inducen. De esto se deduce que ambos reforzadores, sean drogas o no, son capaces de estimular el sistema de transmisión dopaminérgico, preferentemente en la coraza externa del NA c. Las drogas no psicoestimulantes comparten, conjuntamente, con reforzadores convencionales (alimentos aperitivos, sexo) la capacidad de activar el sistema opioide endógeno, particularmente el receptor opioide mu , localizado en el área ventrotegmental ( VTA ) del mesencéfalo. De ahí que podemos establecer que las drogas de abuso producen, a nivel central, los efectos neuroquímicos de los cuales son sujetos los reforzadores naturales cuando estimulan el substrato anatómico-funcional mediante el que median sus efectos motivacionales de reforzamiento y recompensa. Una diferencias que existe entre los reforzadores convencionales y las drogas adictivas, es que estas últimas presentan una resistencia en sus efectos estimulantes sobre la transmisión dopaminérgica en la capa externa del NA c, durante los efectos modulación adaptativa. Esto es, por ejemplo, a diferencia de los reforzadores convencionales (v.g., alimentos gustativos), la estimulación dopaminérgica inducida por las drogas en el NA c, no produce habituación inmediata en un sólo ensayo. La ausencia de habituación signifi ca que las drogas adictivas activan la transmisión dopaminérgica en el NA c en forma ilimitada, esto es, que no está limitada a una historia previa de adicción, solamente a la disponibilidad de la droga en cuestión presente. Por tanto, la falta o ausencia de producir una respuesta de modulación adaptativa representa una anormalidad en los mecanismos fi nos que regulan la activación fásica de la transmisión dopaminérgica en el NA c (capa externa), mecanismo implicados en funciones de aprendizaje. Una alternativa es la que surge de la hipótesis como resultado de la estimulación repetitiva del sistema de transmisión dopaminérgica inducido por las drogas psicoadictivas: los estímulos asociados a la recompensa de la droga producen un valor motivacional excesivo y, por tanto, el sistema es capaz de adquirir una importancia funcional en el control del comportamiento en forma dominante, situación que ocurre durante el fenómeno adictivo. Este evento o fenómeno, ocurrente durante la adicción a drogas de abuso, no es la única anormalidad que se presenta en relación con reforzadores naturales o convencionales. Otro aspecto fundamental es que la adicción cae dentro de una propiedad defi nida como resistencia a una modulación negativa, esto es, los eventos de recompensa producidos por la droga poseen un carácter no decremental debido a la falta de saciedad a la droga de abuso. Esta propiedad de las drogas de abuso asegura que el efecto recompensante de éstas se mantiene constantemente, a pesar de su continua biodisponibilidad, facilitando de esta forma, el aprendizaje de tipo asociativo. Se podría especular que las propiedades de recompensa de las drogas experimentan un cambio decremental como resultado de la tolerancia desarrollada. La tolerancia desarrollada a los efectos de recompensa de las drogas no resulta por una reducción en la efi cacia de
6 más artículos en: www.infoadicciones.net la droga, sino por un cambio del tono afectivo basal a un estado afectivo menor, que corresponde a un estado de abstinencia. Por tanto, como resultado de este evento, las drogas mantienen sus propiedades de reforzamiento positivo durante la abstinencia, en donde un factor nuevo es introducido, la disforia inducida por la abstinencia, evento fi siológico que favorece el mantenimiento mediante un mecanismo de reforzamiento negativo, como la autoadministración de la droga. Una de las propiedades fundamentales que poseen las drogas de abuso, que determinan estas diferencias neuroadaptativas con respecto a los reforzadores naturales, es que las drogas psicoadictivas no dependen, como los reforzadores convencionales que activan receptores específi cos en circuitos, sino que se extienden desde la periferia hasta el SNC , involucrando áreas que procesan las emociones, las asociaciones, así como las áreas relacionadas con la percepción de estímulos y el procesamiento de las emociones. Las drogas penetran el cerebro y, directamente,  activan mecanismos neuronales críticos, que en forma indirecta resultan activados por los reforzadores naturales o convencionales. Como resultado de este salto, esto es, la activación de un mecanismo de cortocircuito, las drogas escapan a los procesos de modulación neuroadaptativa. Las respuestas de modulación adaptativa inducida por los reforzadores naturales son esenciales para el procesamiento de un aprendizaje normal. Por tanto, dado que las drogas de abuso carecen de esta propiedad, las drogas conllevan un aprendizaje defectuoso y defi ciente. Este mecanismo de aprendizaje inducido por las drogas es lo que hoy defi nimos y entendemos por el fenómeno de la adicción. Tolerancia y dependencia Diversas teorías contemporáneas y remotas han puesto énfasis en la importancia de los mecanismos de tolerancia y dependencia. Con base en estas teorías, la adicción se puede defi nir como el resultado de cambios inducidos por la exposición crónica a las drogas, lo que hace que un organismo cree una dependencia a éstas para mantener sus funciones normales y la homeostasis. Desde antaño, diversas teorías se referían al modelo de adicción con base en las manifestaciones de dependencia física, que se expuso como un factor de la adicción al consumo reiterado de las drogas psicoadictivas. Teorías recientes han puesto mayor énfasis en la dependencia emocional que en la dependencia física, como un factor motivacional en la adicción a drogas de abuso. La ventaja de esta nueva versión sobre el fenómeno adictivo, en relación con las teorías de dependencia remotas, es que la dependencia emocional posee propiedades comunes, como un factor denominador, a diferentes clases de drogas, en tanto que la dependencia física, como es juzgada por medio de la fenomenología de una abstinencia física, difi ere entre múltiples drogas. La dependencia emocional puede expresarse como un estado de anhedonia y disforia; este estado está vinculado a mecanismos de reforzamiento negativo, que contribuyen al mantenimiento de la autoadministración de las drogas de abuso.
7 más artículos en: www.infoadicciones.net Estudios recientes, demuestran la correlación neuroquímica entre un estado aversivo durante la abstinencia con la disminución in vivo de la transmisión dopaminérgica en el NA c, como ha sido corroborado por ensayos de microdiálisis en animales experimentales. Estos cambios han sido demostrados durante los estados de abstinencia a múltiples drogas, como es el caso de la morfi na, las anfetaminas, el etanol y el D-9-THC. Estos cambios parecen estar disociados

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