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Fiebre tifoidea: caso clínico, estudio epidemiológico, patogenia ...

447 Medicina Interna de México Volumen 23, Núm. 5, septiembre-octubre, 2007 Fiebre tifoidea: caso clínico, estudio epidemiológico, patogenia, diagnóstico y ...

Enviado* el 31/12/2010 19:26
447 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 Fiebre tifoidea: caso clínico, estudio epidemiológico, patogenia, diagnóstico y tratamiento Caso clínico Med Int  Mex 2007;23(5):447-57 Teodoro Carrada Bravo* RESUMEN Un hombre de 29 años de edad ingresó al hospital por padecer fatiga, anorexia, malestar, cefalea occipital, fiebre y dificultad para concen- trarse. En la exploración física parecía cansado y adelgazado. Su temperatura corporal era de 40 °C. Tenía dolor en el borde hepático que se palpaba 3 cm por debajo del reborde costal. Padecía dolor abdominal difuso. La tomografía abdominal computarizada mostró engro- samiento de la pared en el íleon terminal y ganglios mesentéricos agrandados y aglutinados en el cuadrante inferior derecho. Pruebas de laboratorio: 4,600 leucocitos por mm3; aspartato-aminotransferasa: 790 U/L; deshidrogenada láctica: 1,562 U/L. Mostró también roséola distribuida en el tronco. Los hemocultivos repetidos resultaron negativos. En el estudio del hígado se observaron agregados lobulillares de celdillas de Kupffer (nódulos tifoideos). Los cultivos bacteriológicos del tejido hepático y la biopsia de la roséola fueron positivos para Salmonella typhi . El cultivo fecal obtenido de la esposa del enfermo fue positivo para S. typhi y, con la tipificación molecular del ADN bacteriano se demostró que la esposa era portadora silenciosa de la infección tifoidea. Como la cepa aislada de Salmonella fue sensible in vitro a fluoroquinolonas, se administró al enfermo un fármaco de este grupo. El paciente se dio de alta como curado. Se revisa la historia natural y la patogenia, el diagnóstico de laboratorio y la quimioterapia de la fiebre tifoidea no complicada. Palabras clave: fiebre tifoidea, caso clínico, epidemiología, patogenia, tratamientos. ABSTRACT A 29 year-old man was admitted to the hospital because of fatigue, anorexia, malaise, occipital headache, fever and difficulty concentrating.      On physical examination he appeared tired and thin. His temperature was 40 °C. The liver edge was tender and palpated 3 cm below the right costal margin, with diffuse abdominal tenderness. An abdominal computed tomographyc scan showed thickening of the terminal ileum wall and clumped-enlarged mesenteric lymph nodes in the right lower quadrant. Laboratory test: white cells count, 4,600/mm3; as- partate-aminotransferase, 790 U/L; lactate-dehydrogenase, 1,562 U/L. He also had roseola spots distributed on the trunk. Repeated blood cultures were negative. Microscopy of a liver biopsy showed lobular aggregates of Kupffer's cells (typhoid nodules). Bacterial cultures of the liver's tissue and roseola spots biopsy were positive for Salmonella typhi . The fecal culture of the patient's wife was also positive for S. typhi and the molecular typing of the bacterial DNA showed the wife was a silent carrier and main source of the typhoidic infection. Since the isolated Salmonella was sensitive in vitro to fluoroquinolones,  this drug was administered and the patient was egressed as cured. This article reviews the natural history and pathogenesis, laboratory diagnosís and chemotherapy of uncomplicated typhoid fever. Key words: Typhoid fever, clinical case, epidemiology, pathogenesis, treatments. * Hospital General de Zona y Medicina Familiar 2. IMSS. Correspondencia: Dr. Teodoro Carrada Bravo. Av. Reforma 702, fraccionamiento Gámez, CP 36670, Irapuato, Guanajuato, México. E-mail: teocamx@yahoo.com.es Recibido: febrero, 2007. Aceptado: agosto, 2007. La versión completa de este artículo también está disponible en internet: www.revistasmedicasmexicanas.com.mx L a fiebre tifoidea es una infección bacteria- na intestinal y sistémica. Se distingue por fiebre continua, cefalalgia intensa, malestar general, anorexia, mialgia, escalofríos, dolor abdominal, hepatoesplenomegalia y leucopenia. El curso clínico prolongado y grave suele propiciar complicaciones como sangrado del tubo digestivo, perforación intestinal, miocarditis, encefalopatía y coagulación intravascular diseminada.1,2 El diagnóstico     se establece por el estudio clínico epidemiológico y los parámetros del laboratorio y se confirma por el aislamiento de Salmonella typhi en mielocultivo, hemocultivo o cultivo-biopsia de la roséola.3-5 RESUMEN CLÍNICO Un paciente masculino de 29 años de edad, casado, de oficio albañil, ingresó al hospital el 2 de enero de 2006, por padecer fiebre persistente. Había gozado de buena salud hasta tres semanas antes, cuando empezó a sentir malestar general. Diez días antes se añadió fatiga, anorexia, tos seca y cefalea moderada;
448 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 cuatro días previos al internamiento la temperatura corporal subió a 40.6°C, acompañada de escalofríos, sudoración y dificultad para concentrarse; dos días después tuvo también cefalalgia occipital muy intensa, mialgias, vómitos y estreñimiento.  La noche anterior a su admisión, el enfermo fue llevado al servicio de urgencias donde se reportó temperatura de 40°C, pul- so de 120/min, respiraciones 21/min, tensión arterial 100/65 mmHg y saturación del oxígeno arterial de 96% cuando respiraba el aire ambiental. En la exploración física se le halló delgado, pálido y decaído. La lengua y la faringe estaban congestio- nadas. Se escuchaba un murmullo sistólico grado dos sobre el borde esternal izquierdo. El hígado estaba crecido y le dolía con la palpación; el reborde hepático rebasaba 2-3-2 cm por debajo del reborde costal. La orina, de color oscuro como "refresco de cola", dio po- sitivo para cetonas (+++) bilirrubina (++) y proteínas (+); el sedimento urinario contenía de 3 a 5 leucocitos por campo. Otras pruebas de laboratorio solicitadas se resumen en el cuadro 1. El abdomen tenía meteo- rismo y había zurridos a la palpación en la fosa iliaca derecha, además de dolor intestinal difuso. El examen rectal fue normal y negativo para sangre oculta. La tomografía axial computarizada del abdomen, obte- nida después de la administración de un material de contraste endovenoso, se muestra en la figura 1. El enfermo se había automedicado irregularmente, con tres a siete cápsulas de 500 mg de ampicilina por día. Se le practicaron tres hemocultivos y un coprocultivo cuyos resultados fueron negativos. Los diagnósticos clínicos fueron: síndrome febril de causa desconocida y hepatitis dolorosa. En el segundo día de internamiento apareció una roséola maculopapular (figura 2). Las papulillas escasas estaban localizadas en la porción inferior del abdomen y la cara interna de los muslos. En ese momento la biometría fue: hemoglobina, 10.5 g/L; hematócrito, 0.35; leucocitos, 4,900; linfocitos, 36; segmentados, 58; bandas, seis. La reacción de Widal (pruebas febriles) fue: antígeno H, 1:160; antígeno 0, 1:160 y prueba de fijación de superficie de Ruiz- Castañeda, 75%. Se decidió practicar microbiopsia hepática y biopsia cutánea de la roséola, con cultivo intencionado de ambas biopsias en un medio Oxgall enriquecido. Carrada Bravo T Cuadro 1 . Valores hematológicos y de la química sanguínea me- didos por el laboratorio* Variables Hematócrito (%) 39.9 Volumen corpuscular medio 90 Leucocitos/µm3 4,600   Neutrófilos 54   Formas en banda 15   Linfocitos 29   Monocitos 2 Cuenta plaquetaria/mm3 149,000 Tiempos protombina y tromboplastina Normales Nitrógeno ureico (mg/dL) 4 Creatina (mg/dL) 1.5 Glucosa (mg/dL) 100 Sodio (mmol/L) 132 Potasio (mmol/L) 3.8 Cloruro (mmol/L) 100 Bióxido de carbono (mmol/L) 25.9 Calcio (mg/dL)* 7.9 Proteínas (g/dL) 6.2   Albúmina 3.0   Globulinas 3.2 Bilirrubinas (mg/dL)*   Total 1.4   Conjugada 0.7 Aspartato-amino-transferasa (U/L) 790 Deshidrogenada-láctica (U/L) 1562 Fosfatasa-alcalina (U/L) 235 * Para convertir los valores de la bilirrubina total y conjugada a micromoles por litro, se multiplica por 17.1; para el valor del calcio en micromoles, multipicar por 0.250. Figura 1 . Tomografía abdominal computada. Se observa el colon ascendente (A), los ganglios mesentéricos aumentados de volumen (N) y el engrosamiento edematígeno de la pared del ileon.
449 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 Fiebre tifoidea: caso clínico, estudio epidemiológico, patogenia, diagnóstico y tratamiento ESTUDIO HISTOPATOLÓGICO Y BACTERIOLOGÍA El tejido hepático se fijó en formaldehído al 10%, se incluyó en bloques de parafina y se hicieron cortes finos que se tiñeron con hematoxilina-eosina. El examen microscópico con el objetivo seco fuerte mostró el parénquima hepático y los espacios porta bien conservados; sin embargo, hubo micronodulillos inflamatorios periportales, hiperplasia de las células de Kupffer y acumulación de macrófagos y linfocitos mononucleares (hepatitis micronodular) (figuras 3 y 4). En el cultivo de las biopsias del hígado y la piel se aisló un bacilo gramnegativo, muy móvil, del género Salmonella. El examen de los cultivos en medio agar-Mc Conkey mostró la existencia de bacilos anaeróbicos facultativos no formadores de esporas, que al fermentar la glucosa produjeron ácido; pero no fermentaron la lactosa ni fueron capaces de formar gas; al sembrarlos en tubos con agar-hierro triple azúcar formaron abundante H 2 S (figura 5). La reacción en agar-hierro-lisina resultó al- calina-alcalina.  Con el uso de antisueros aglutinantes se comprobó que la bacteria pertenecía al serogrupo- D, flagelos-d y antígeno de superficie Vi-positivo. La fórmula antigénica completa era 9,12,d,Vi, cepa sensible in vitro al cloranfenicol, ácido nalidíxico y fluroquinolonas. El fagotipo determinado por un laboratorio de referencia fue A (estos aislamientos se archivaron como "a" minúscula). Con la microscopia de barrido se observó que la S. typhi aislada tenía fimbrias periféricas y 12 flagelos periféricos (figura 6). El esquema de la figura 7 pro- porciona una visión macromolecular conjunta de la bacteria y ciertos detalles de la estructura de la pared celular. El diagnóstico fue: fiebre entérica y hepatitis tifoidea. INVESTIGACIÓN EPIDEMIOLÓGICA El paciente habitaba en una colonia pobre, de formación     reciente, carente de agua y drenajes sanitarios. Su esposa tenía 20 años de edad, de oficio sirvienta. Rentaban un solo cuarto que servía para cocinar y dormir. Tomaban agua de garrafón y usaban excu- sados comunales en pésimas condiciones higiénicas. Rara vez se lavaban las manos antes de comer. Él Figura 2 . Roséola tifoidea. La tercera parte de los enfermos con tifoidea tendrá erupciones máculo-papular características.  En este paciente, el cultivo de roséola fue positivo para Salmonella typhi. Figura 3 . Biopsia hepática, corte microscópico. Se ven los cordo- nes hepáticos bien conservados, con dos nódulos inflamatorios (flecha), uno de ellos periportal (p) diagnosticado como tifomas. Tinción: HE; 100X.
450 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 Carrada Bravo T Figura 4 . Biopsia hepática, mayor aumento. Se ve el nodulillo inflamatorio intrahepático formado por macrófagos, linfocitos y células de Kupffer. Tinción: HE; 400X. Figura 6 . Microscopia electrónica de barrido. La Salmonella typhi es un bacilo muy móvil; tiene 12 flagelos periféricos, largos y ondulados. Tiene también pelos rígidos más cortos, abundantes y superficiales. 16,000X. Figura 7 . Estructura molecular de Salmonella esquematizada. Se muestran los antígenos flagelar (H), somático (O) y la cápsula Viantifagocítica               (K). El lipopolisacárido tiene una función importante en la patogenia de la tifoidea. (Diseño del autor). comía frecuentemente en puestos callejeros. Al pre- guntarle intencionadamente, declaró no haber tenido contactos sexuales fuera de su pareja. Tampoco tenía Figura 5 . Tubos con agar-hierro-triple azúcar (medio de Kliger). La Salmonella typhi produce ácido sulfhídrico color negro en el fondo del tubo y no forma gas. (La E . coli sí es gasígena; compárese con el tubo control no inoculado de la izquierda). uninoculated control pseudonomas aeruginosa shigella sonnel salmonella typhi escherichia coli proteus mirabilis
451 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 antecedentes de  enfermedad intestinal inflamatoria, estreñimiento crónico o consumo abusivo de alco- hol. Cuatro meses antes, la esposa había sido hospita- lizada debido a una "infección intestinal" febril con duración de 12 días, que fue tratada con ampicilina y sulfas (trimetoprima). La mujer tenía aspecto sa- ludable y no manifestó molestias referentes al tubo digestivo. Por tales antecedentes, se decidió practicarle tres coprocultivos seriados, diariamente. Las heces recolectadas en frasco estéril fueron sembradas de in- mediato en medios de enriquecimiento, como el caldo de tetrationato verde brillante, para resembrarlo 48 horas    más tarde sobre placas de agar-sulfito de bismuto. Con este procedimiento se aisló otra cepa de Salmonella typhi , a la que llamaremos "b" (minúscula). En el laboratorio se resembraron, por separado, las cepas "a" y "b" en un litro de caldo-cerebro corazón, para incubarlas a 37 °C durante 24 horas. Con el sedimento de las bacterias centrifugadas se obtuvo el ADN bacteriano, que fue partido por una mezcla enzimática con frecuencia de corte molecular bajo (técnica     de macrorrestricción genómica). Los fragmentos se separaron por electroforesis de campo pulsante (figura 8). De este modo se demostró que las bacterias     "a1" y "a2" cultivadas de la biopsia hepática y la roséola eran genéticamente semejantes a la cepa "b" obtenida del coprocultivo de la esposa asintomática. Por tanto, la fuente más probable de infección era la esposa (portadora de S. typhi ), quien la trasmitió inadvertidamente al marido. Como la Salmonella responsable de la infección es sensible a las fluoroqui- nolonas, se prescribió al enfermo ciprofloxacina 500 mg, dos veces al día durante 14 días. La fiebre cedió al tercer día,  recuperó el apetito y el dinamismo musculoesquelético.                  Se le recomendó mejorar su higiene personal, consumir dieta blanda y tomar agua hervida. Los coprocultivos en serie repetidos tres y seis días después del alta hospitalaria resultaron negativos. La esposa acudió al médico para una valoración de la vesícula biliar e iniciar el tratamiento prolongado con fluoroquinonas. En el diagnóstico diferencial de la tifoidea deben tenerse en cuenta los siguientes trastornos: brucelosis, tuberculosis miliar, absceso hepático amibiano, hepatitis        virales, leptospirosis, endocarditis infecciosa, paludismo, apendicitis, colecistitis, meningitis, enterocolitis          bacterianas y bronquitis aguda. PAT OGENIA La bacteria S. typhi ( Salmonella entérica serovar typhi ) pertenece a la familia Enterobacteriace ae . La secuencia completa del ADN bacteriano consta de 4,599 genes esperados y una región cromosómica conservada en las diferentes especies (70 a 80% del genoma).6 Se iden- tificaron, dispersos a lo largo del núcleo conservado, diez islotes de patogenicidad de Salmonella (IPS). Los IPS 1 y 2 facilitan la invasión intracelular del hospeda- dor; el IPS 7 codifica la producción del polisacárido Vi (factor inhibidor de la fagocitosis). Existen también dos plásmidos extracromosómicos: el PHCM-1 codifica la resistencia frente a los fármacos y le confiere mayor virulencia; el PHCM-2 es fenotípicamente crítico para la supervivencia. La tifoidea comienza cuando la persona ingiere alimentos o bebe agua contaminada con heces de Fiebre tifoidea: caso clínico, estudio epidemiológico, patogenia, diagnóstico y tratamiento Figura 8 . Macrorrestricción genómica de las cepas de S. typhi . Las columnas 1 y 2 corresponden a las aisladas del enfermo; eran idénticas en número y posición a las bandas de la columna 5, obtenidas de la esposa. Las 3 y 4 eran de otros pacientes con tifoidea resistente al cloranfenicol (controles). M          1        2          3          4            5          M Kb 485.0 436.5 388.0 339.5 291.0 242.5 194.0 145.5 97.0 48.5
452 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 humanos portadores o enfermos, o bien por el manejo inadecuado del germen en el laboratorio. Se requiere una dosis infectante mínima de entre 103 y 105 bacte- rias; pero en los sujetos aclorhídricos o que ingieren antiácidos, se facilita el inicio de la colonización entérica.1,2         La insalubridad ambiental y la falta de hábitos higiénicos son los principales factores de riesgo.2 La bacteria invade la mucosa del íleon terminal, a través de las células M especializadas en el muestreo antigénico y capaces de inducir la internalización; o bien, invaden los entericitos. Se adhieren también sobre la mucosa usando una proteína receptora (pr-re- guladora de la translocación transmembrana), proceso regulado por los genes bacterianos 58-60 (IPS 1). De esta manera induce la formación de proteínas secreta- das capaces de generar la polimerización de la actina y producir cierto movimiento del citoesqueleto y de la membrana del enterocito, fenómeno que propicia la internalización bacteriana.9,10 La Salmonella invade la mucosa, dando lugar a la infiltración de los leucocitos de la sangre periférica hacia la lámina propia (figura 9). El lipopolisacárido de la pared celular induce la liberación de citosinas diversas, y activa la transcripción en los linfocitos.11 Los macrófagos fagocitan la Salmonella pero sufren apoptosis mediada por la caspasa 1, enzima inducida por la propia bacteria (figura 10). Se multiplican en el tejido linfoide intestinal y los ganglios linfáticos del mesenterio; de este modo inducen hiperplasia y agrandamiento de las placas de Peyer (figura 11), adenomegalias periféricas con necrosis y hemorra- gias focales (figura 12). La bacteriemia subsecuente permite la invasión al sistema retículo-endotelial y los fagocitos del hígado (tifomas), bazo y médula ósea en un plazo de 24 horas tras la ingestión.12 El gen Nramp-1 expresado por los macrófagos regula el crecimiento intracelular de las bacterias, pero el interferón gama  es necesario para fagocitarlas y des- truirlas (inmunidad celular propia de los linfocitos T ayudadores tipo 1).3,4 Carrada Bravo T Figura 9 . Histopatología de la enteritis tifoidea. El íleon afectado muestra pérdida del epitelio intestinal, edema intenso e infiltrado inflamatorio denso (tipo mononuclear) en la placa de Peyer. Tinción:      HE; 100X. Figura 10 . Ileítis tifoidea en corte histológico, mayor aumento. Se ve la respuesta inflamatoria intensa, con predominio de macrófagos y células retículoendoteliales, escasos polimorfonucleares-neutrófilos y sígnos de eritrofagia. Tinción: HE; 400X. Figura 11 . Íleon terminal, pieza macroscópica de un estudio posmórtem.        Se observan dos placas de Peyer hipertróficas, ovoides, con signos de necrosis ulcerosa central. En el cultivo del espécimen se aisló S. typhi.
453 Medicina Interna de México ?Volumen?23,?Núm. ?5,?septiembre-octubre,?2007 TRATAMIENTO Sirve para acelerar la curación, prevenir las compli- caciones y abatir las defunciones.13 El diagnóstico de fiebre tifoidea debe considerarse cuando el episodio febril dure más de una semana; incluso al quinto día, si hay toxemia grave. Los enfermos generalmente son tratados a domicilio, con antimicrobianos orales, reposo en cama, dieta blanda suficiente y vigilancia médica estricta. Quienes tienen vómito persistente, diarrea grave con deshidratación o distensión abdominal        deberán hospitalizarse para rehidratarlos y

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