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Fármacos antitusígenos, mucolíticos, surfactante pulmonar y ...

I. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS 1. Principios generales La tos es un fenómeno caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los músculos espiratorios torácicos y ...

Enviado* el 01/01/2011 01:32
I. FÁRMACOS ANTITUSÍGENOS 1. Principios generales La tos es un fenómeno caracterizado por la contracción sinérgica y convulsiva de los músculos espiratorios torácicos y abdominales. Suele iniciarse con una rápida inspiración, de intensidad superior a la del vo- lumen corriente, seguida de un cierre de la glotis de unos 0,2 seg y un brusco aumento de la presión pleural y abdominal (50-100 mmHg). De este modo, el flujo espiratorio se acelera extraordinariamente, alcan- zado el máximo que supera los 12 l/seg. El cierre de la glotis no es indispensable            para conseguir estas aceleraciones de flujo; de hecho, hay situaciones en que la glotis permanece abierta durante el acceso de tos y en personas traqueotomizadas se consiguen aceleraciones de flujo tan grandes como en las personas normales. El primer golpe de tos puede ir seguido de otros de intensidad decreciente. El aumento de presión torácica tiende a colapsar las vías respiratorias, a lo que se suma cierto grado de broncoconstricción activa suficiente, a veces, para estimular por sí misma o mantener el acceso de tos. El golpe de tos provoca un flujo lineal que interactúa con las secre- ciones para crear el llamado «flujo de dos fases aire-líquido», en que la energía es transmitida del aire al líquido; de esta forma se consigue des- prender y mover el líquido, para producir finalmente la expectoración del esputo. Pero el desgajamiento de la secreción y la expectoración del esputo dependen también de la viscosidad y elasticidad de las secrecio- nes (v. II, A, 2). Finalmente, el grosor de la capa de secreción es también     importante, ya que es más fácil la interacción aire-líquido con pérdida de energía en las zonas que presentan aumentos locales de resis- tencia. La tos como acto reflejo está provocada por estímulos que actúan dentro o fuera de las vías respiratorias. La respuesta refleja requiere un centro integrador que programe la sucesión de mecanismos; este cen- tro se encuentra en el bulbo y guarda estrecha relación con el centro respiratorio, aunque al parecer es independiente de él. Es evidente que sólo tiene sentido fisiológico la tos que se debe a estímulos provocados dentro de las vías respiratorias, destinados a expulsar secreciones o cuer- pos extraños. Cuando los estímulos son meramente irritativos o se pro- ducen fuera de las vías respiratorias, la tos es no productiva e inútil. Es difícil definir y medir la eficacia de la tos; en una secuencia de golpes de tos, el primero suele ser más eficaz porque consigue alcanzar las ma- yores velocidades de aire, mientras que la tos con flujos bajos es con frecuencia inútil. Desde un punto de vista terapéutico, la tos productiva debe ser conservada, salvo situaciones excepcionales; si la tos no es productiva, existen dos posibilidades: o se completa con medidas que la hagan productiva, si la secreción        es muy viscosa o está muy encajada en la porción más baja del árbol respiratorio, o se suprime. Por ello, la disminución de la viscosidad mediante expectorantes y mucolíticos, el incremento del aclaramiento mucociliar y la broncodilatación son medidas complementarias que facilitan la eficacia de la tos. En cierto modo, la tos es un mecanismo que completa el aclaramiento mucociliar. Cuando la secreción es copiosa o el movimiento mucoci- liar está alterado, como ocurre en la bronquitis crónica, y no puede ser aclarada con la velocidad adecuada, la tos consigue un aclaramiento instantáneo, pero la eficacia de la tos no es idéntica en todas las vías respiratorias: es máxima     en las vías centrales y disminuye conforme se avanza hacia las vías más periféricas; por lo tanto, la tos no basta para acelerar el aclaramiento de las secreciones en las zonas pulmonares periféricas, que exigirá otras medidas complementarias. 2. Características y mecanismos de la acción antitusígena De lo dicho se desprende que no toda tos debe ser evi- tada o suprimida. Debe evitarse cuando no es productiva o cuando es tan intensa que interfiere gravemente en el descanso de la persona o cuando llega a producir otras complicaciones (dehiscencias, colapsos vasculares, etc.). La reducción de la tos puede consistir en: a) disminución       del número de golpes de tos por acceso; b) reducción        de la presión máxima intratorácica alcanzada en un golpe de tos, y c) supresión total del acceso. Sin embargo,       las dos primeras acciones pueden ser suficientes como para aliviar la sensación subjetiva molesta del golpe de tos. La mayoría de los fármacos antitusígenos reducen la tos por deprimir el centro bulbar de la tos; pero ésta pue- de ser suprimida también por anestesia local, elevando el umbral de los receptores periféricos. Indirectamente, la tos puede ser reducida por disminución de la secreción de las vías respiratorias que actúa como elemento esti- mulante, por reducción de fenómenos de broncoconstricción         o por facilitación de la expulsión de las secre- ciones. 721 43 Fármacos antitusígenos, mucolíticos, surfactante pulmonar y estimulantes de la respiración J. Flórez
3. Clasificación de los antitusígenos a) Actúan sobre el centro de la tos. Los más utiliza- dos son derivados opioides que poseen, en mayor o me- nor grado, actividad opioide (codeína, dihidrocodeína, morfina y metadona), o que no la poseen (dextrometor- fano, levopropoxifeno y folcodina). Son también eficaces la noscapina, algunos antihistamínicos H 1 antiguos que poseen propiedades anticolinérgica y sedante (difenhi- dramina y bromofeniramina) , algunos derivados de las fenotiazinas (dimetoxanato y alimemazina) y tioxantenos (meprotixol y pimetixeno). En toses muy rebeldes se ha recurrido a benzodiazepinas con actividad anticonvulsi- vante (clonazepam) . Otros fármacos activos son la levo- dropropizina, el caramifeno y la glaucina. b) Actúan sobre la rama aferente del reflejo de la tos. Pueden alterar la sensibilidad de los receptores periféricos    los anestésicos locales administrados tópicamente (p. ej., para broncoscopias) o intravenosamente ( lidocaína en postanestesia). En la tos causada por inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina se ha probado la ni- fedipina y algunos antiinflamatorios no esteroideos (su- lindaco y naproxeno). c) Modifican los factores mucociliares o actúan sobre la rama eferente del reflejo de la tos. El anticolinérgico bromuro de ipratropio por vía inhalatoria, el glicerol yo- dado y el guaimesal. 4. Fármacos derivados de opioides Prácticamente, todos ellos tienen capacidad antitusígena,      lo cual debe tenerse en cuenta cuando se admi- nistran con fines analgésicos en el postoperatorio, ya que pueden interferir en la expulsión de secreciones respira- torias, pero, con fines estrictamente antitusígenos, se em- plean los de menor actividad analgésica. La codeína (metilmorfina) es el prototipo de los antitusígenos            y el más utilizado, porque es el que tiene mayor    eficacia. Ejerce su acción sobre los centros bulbares. Tiene además acción analgésica central, empleándose como analgésico menor (v. cap. 25) y acción antidiarreica (v. cap 44). Puede producir depresión respiratoria, agra- vando la situación de enfermos enfisematosos; en oca- siones produce cierta broncoconstricción y reducción de la secreción bronquial. A diferencia de la morfina, no ocasiona farmacodependencia ni depresión profunda, o coma. Sus principales reacciones adversas son náuseas, sedación       o atontamiento, sobre todo si, como ocurre con frecuencia, acompaña a otros fármacos que también los producen (antihistamínicos, analgésicos, anticolinérgicos,     ansiolíticos); es frecuente el estreñimiento, y puede aparecer depresión respiratoria con dosis altas. La dosis de codeína es de 15-30 mg cada 4-6 horas, por vía oral. En niños muy pequeños es preferible no utilizar codeína o hacerlo con dosis muy bajas: 3 mg para menores de 1 año y 6 mg en niños de 1 a 5 años. La dihidrocodeinona y la dihidrocodeína no presentan ventajas sobre la codeína. La dihidrocodeinona se em- plea a la dosis de 5-10 mg cada 6-8 horas. La folcodina es el derivado O3-(2-morfolinoetil) de la morfina. Su actividad antitusígena es comparable a la de la codeína, aunque algo más duradera, y produce un grado algo mayor de depresión respiratoria. No es analgésica, ni produce estreñimiento, ni provoca farmacodependen- cia. La dosis es de 10 mg cada 4 horas; en niños, 5 mg. El dextrometorfano es un dextroisómero del éter me- tilo del opioide levorfanol (v. cap. 25). No posee acción analgésica, a diferencia de su isómero levo. Su acción antitusígena           es comparable a la de la codeína y no produce depresión respiratoria. Puede reducir ligeramente la secreción        bronquial. Su capacidad adictógena es mínima, aunque algunos abusan con dosis elevadas porque obtie- nen efectos similares en parte a los producidos por Cannabis.       La dosis es de 15 mg cada 6-8 horas, 4-5 mg en niños    de 1 a 5 años y 6-8 mg en niños de 6-12 años. En la tos no productiva y dolorosa de pacientes ter- minales (p. ej., cáncer de pulmón) que no responda a es- tos fármacos se puede recurrir a la metadona oral: 1-2 mg cada 4 horas en adultos, 0,25 mg/6 horas en niños de 5- 10 años, 0,5 mg/4 horas en niños de 11-14 años. 5. Otros antitusígenos La noscapina es un derivado bencilisoquinolínico (fi- gura 43-1) que se encuentra en el jugo del opio, pero ca- rece de acciones opioides a todos los efectos. Su eficacia antitusígena es comparable a la de la codeína, aunque algo menos potente. No deprime la respiración. A dosis ele- 722 Farmacología humana H 3 CO CH 3 O CH 3 O O O O O O     CH 3 I N OH H 3 CO     CH 3 I N Codeína Noscapina Acetilcisteína Ambroxol Dextrometorfano N-CH 3 OCH 3 CH 2 -NH NH 2 Br Br OH HS-CH 2 -CH-COOH NH-COCH 3 Fig. 43-1. Estructura de fármacos antitusígenos y mucolíticos.
vadas produce náuseas, vómitos y mareo. La dosis es de 15-30 mg cada 6-8 horas en adultos, 1 mg cada 6 horas en niños de 1 año, 2-5 mg en niños de 2-5 años, y 6-12 mg en niños de 6-12 años. La difenhidramina y la bromofeniramina deben sus propiedades antitusígenas, probablemente, a su acción anticolinérgica y sedante. De hecho, los antihistamínicos    H 1 más modernos que no poseen estas acciones ca- recen de actividad antitusígena. El anticolinérgico bro- muro de ipratropio por vía inhalatoria muestra eficacia antitusígena tanto en las bronquitis crónicas como en las infecciones de las vías respiratorias superiores. El guai- mesal es una combinación de salicilato y guayacol. Ni la bromhexina ni el ambroxol reducen la actividad tusí- gena. II. FARMACOLOGÍA DE LA SECRECIÓN TRAQUEOBRONQUIAL A. PRINCIPIOS GENERALES 1. Objetivos fundamentales El objetivo fundamental del empleo de fármacos mo- dificadores de la secreción bronquial es el de facilitar su expulsión. Este objetivo parece justificado cuando las condiciones del proceso de secreción y transporte están alteradas de manera que resulta difícil «arrancar» el esputo. Este puede ser el caso en las bronquitis crónicas,       la mucoviscidosis, el asma bronquial y las bron- quiectasias. Pero no está justificado de ningún modo en el caso de las infecciones agudas bacterianas o víricas o en el de las bronquitis reactivas a sustancias irritantes en que el enfermo tiene una buena capacidad de vaciar espontáneamente su secreción traqueobronquial. En estos casos, los expectorantes no tienen mayor valor que un placebo. Desgraciadamente, éstos son los casos con mayor índice de prescripción,  siendo utilizados los expectorantes solos o en intolerables asociaciones con antibióticos, analgésicos, antitusígenos, antihistamínicos,     etc., hasta el punto de que, año tras año, ocupan en España uno de los primeros puestos en el número de unidades vendidas, en relación con todos los medica- mentos. El valor práctico de los expectorantes es un concepto firmemente enraizado en el esquema terapéutico del médico,      del farmacéutico y del enfermo en general. Sin embargo,       su utilidad real y su manera de actuar están siendo sometidas a profunda revisión. Se entiende por mucolítico el fármaco que modifica las características fisicoquímicas de la secreción traqueo- bronquial de manera que la expectoración resulta más eficaz y cómoda. El expectorante activa la expulsión del esputo, bien porque aumenta su volumen hídrico o por- que estimula el reflejo de la tos. El demulcente intenta «suavizar» la mucosa proporcionando una sensación sub- jetiva de alivio en caso de tos seca o irritante. 2. Secreción traqueobronquial normal y patológica La secreción de las vías respiratorias tiene la finalidad de proteger la mucosa frente a la existencia de agentes infecciosos (bacterias o virus),      frente a las partículas en suspensión en el aire inspirado (polvo, gases irritantes o alergenos) y frente a las variaciones extremas de hu- medad y temperatura. El moco atrapa las partículas y las depura me- diante un proceso coordinado entre los cilios, que se baten rítmicamente,       y la capa de moco, que asciende a la velocidad de 5-20 mm/min. De esta manera, la secreción fluye de modo constante y, en condicio- nes normales, se deglute con carraspeo o sin él. La secreción se debe, principalmente, a las glándulas mucosas y serosas de la submucosa, y a las células caliciformes de la mucosa. La secreción de las glándulas submucosas        está influida por estímulos nerviosos (sistema autónomo), químicos      y mecánicos, mientras que la de las células caliciformes no res- ponde a los estímulos nerviosos. Para que el moco pueda atrapar las partículas y ascender contra la gravedad debe tener ciertas propiedades físicas; las más importantes son las de viscosidad (resistencia al deslizamiento) y elasticidad (deformación       con acumulación de energía liberable). La resultante de ambas, o viscoelasticidad, condiciona la eficacia del transporte por tracción ci- liar. Existen valores óptimos de viscoelasticidad, que naturalmente dependen de su composición química. La desviación de estos valores hacia arriba o hacia abajo, por cambios en la composición, redundará en la alteración del transporte, como ocurre en una serie de enferme- dades de las vías respiratorias. La composición del moco traqueobronquial normal se expone en la tabla 43-1. La viscoelasticidad de la secreción normal depende princi- palmente del contenido de agua y de las glucoproteínas o mucinas de alto peso molecular. Estas glucoproteínas son de tres tipos: a) las muy ácidas o sulfomucinas, ricas en grupos sulfato (SO- 3 ); b) las ligeramente ácidas o sialomucinas, ricas en grupos carboxílico (COO-), y c) las neu- tras o fucomucinas, no ácidas y ricas en grupos metilo (CH 3 ). Diversas fuerzas hacen que las moléculas se agreguen y entrecrucen (cross-link) para formar una matriz estructural tridimensional. En el mantenimiento de este entramado intervienen puentes de hidrógeno, enlaces iónicos y enlaces covalentes. Los débiles puentes de hidrógeno sirven para de- terminar las propiedades viscosas; los enlaces iónicos y covalentes, que son más fuertes, hacen más rígida la estructura y determinan la elasti- cidad y la viscosidad. Cuanto más ácida es la secreción, mayor es el número     de enlaces iónicos que se forman y mayor es su viscoelasticidad. La secreción se dispone sobre la mucosa en dos capas: a) la más superficial       es la capa de gel, que contiene la mayor parte de las glucoproteínas,     y vibra y es transportada por el movimiento ciliar, y b) la más pro- funda es la capa de sol, más rica en agua, que está en contacto con el polo apical de las células epiteliales. En la secreción patológica cambian la cantidad y la composición y, por lo tanto, sus propiedades viscoelásticas. Si la secreción aumenta 43. Fármacos antitusígenos, mucolíticos, surfactante pulmonar y estimulantes de la respiración723 Tabla 43-1. Composición del moco en las vías respiratorias Porcentaje Agua 95 Glucoproteínas 2 Proteínas 1 Inmunoglobulinas Lisozima Lactoferrina Lípidos 1 Sales inorgánicas 1
mucho su viscosidad, puede ofrecer intensa resistencia al desplaza- miento. Si la elasticidad disminuye demasiado, se pierde la energía que hace que el moco se retraiga, una vez estirado, y ascienda. Cuando hay infecciones y muerte celular (esputo purulento), aparece en el moco el ácido desoxirribonucleico, que incrementa notablemente la viscosidad de la secreción bronquial. En ausencia de infección (bronquitis crónica, asma y mucoviscidosis), la secreción es abundante y rica en sulfomuci- nas y en IgA, que incrementan también notablemente la viscoelasti- cidad y reducen la velocidad de depuración mucociliar. En las altera- ciones patológicas se suma, además, la exudación de proteínas séricas que también contribuyen a modificar las propiedades físicas y a redu- cir el transporte. Finalmente, en muchas de estas condiciones existe una disfunción del movimiento ciliar, por alteración primaria de las células ciliares o por entorpecimiento del batido ciliar. La tos es un mecanismo que incrementa la depuración. Para que el flujo de aire propio del golpe de tos consiga desprender y expul- sar el moco de la secreción es preciso, igualmente, que ésta tenga una consistencia y una elasticidad determinadas. Pero recuérdese que la tos es útil en el vaciamiento de las vías aéreas centrales, no periféricas    (v. I, 1). B. FÁRMACOS MODIFICADORES DE LA SECRECIÓN 1. Criterios de aplicación y clasificación Para abordar correctamente la terapéutica farmacológica       de la secreción traqueobronquial deben tenerse en cuenta las siguientes premisas: a) Los fármacos no son más que uno de los métodos recomendables para el vaciamiento de la secreción. b) Un fármaco que reduzca la viscosidad in vitro puede no ser útil in vivo si esta reducción no se acompaña de un aclaramiento más rápido, o más fácil, o no alcanza a los bronquiolos que pueden estar taponados. c) Si la patología de la secreción es la que altera la función pulmonar, el criterio para valorar la eficacia de la terapéutica mucolítico-expectorante será la mejoría    de dicha función, no la cantidad de expectoración eli- minada. d) Si a la acción mucolítico-expectorante del fármaco no acompaña una mejoría en la función ciliar, o ésta re- sulta insuficiente, la terapéutica farmacológica sola no basta. e) La tos es un mecanismo que aclara la expulsión y la reducción de la viscosidad puede ayudar a que el va- ciamiento sea más fácil y el enfermo note una mejoría subjetiva, pero la tos no vacía la secreción acumulada en las vías respiratorias más periféricas, que es la que más interfiere en la función pulmonar. Es ahí, por lo tanto, donde la interacción «naturaleza del esputo-función ci- liar» resulta crítica. f) La terapéutica es innecesaria e inútil en las bronconeumopatías              agudas y autolimitantes. Puede ser útil, pero tiene grandes limitaciones y exige su comprobación en cada individuo, en las broncopatías crónicas (bron- quitis crónica, asma crónica, mucoviscidosis, bronquiec- tasias e infecciones de carácter crónico). El tratamiento farmacológico de los trastornos de la secreción bronquial puede sistematizarse de acuerdo con los siguientes mecanismos: a) Antibióticos: para suprimir el componente in- feccioso. La consiguiente disminución de la producción de ADN reducirá una parte del componente viscoso. b) Broncodilatadores: cuando haya un componente espástico. Además, tanto la teofilina como los ?-adrenérgicos         estimulan el movimiento ciliar y favorecen el va- ciamiento. La dilatación bronquial facilita la vehiculación más profunda de un aerosol. c) Hidratación adecuada: la deshidratación reper- cute en una mayor reabsorción de agua por el epitelio bronquial. Además de aportar suficiente agua al orga- nismo, es conveniente la vehiculación de vapor por métodos      inhalatorios. A menudo, estas medidas son más efi- caces que cualquier medicamento. d) Fármacos reductores de la viscosidad o mucolí- ticos:

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