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Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos

Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 1 www.cardiologiaveterinaria.com Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en ...

Enviado* el 31/12/2010 18:13
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 1 www.cardiologiaveterinaria.com Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Diego Sebastián Graiff, MV. [email protected] Profesor Cátedra de Clínica de Pequeños Animales Profesor Cátedra de Semiología y Técnicas Diagnósticas Director Clínica Veterinaria Universitaria San Francisco Javier Facultad de Ciencias Agropecuarias Universidad Católica de Córdoba Resumen Monografía amplia del glucósido digitálico digoxina, realizado para analizar los distintos factores que intervienen en la regulación de la dosis. Incluye tanto una historia breve de la droga, origen y estructura química, como parámetros farmacodinámicos y farmacocinéticos. Los mecanismos de acción y efectos en los distintos órganos blanco, se describen para reconocer las indicaciones específicas como las contraindicaciones de éste fármaco. Trata los distintos factores que modifican la absorción, distribución, metabolismo o eliminación, y por lo tanto la dosis terapéutica recomendada. Se expone la forma de dosificar esta droga, según la especie, raza y el tamaño corporal, y según la vía de administración. Además se describen las interacciones farmacológicas y los efectos tóxicos de la droga, con su tratamiento correspondiente. Dado su estrecho margen terapéutico es importante conocer todos estos factores antes de indicar y dosificar esta droga. Finalmente, recopila los preparados farmacéuticos específicos tanto de uso veterinario como de uso humano, disponibles en el mercado argentino. Introducción La digoxina es una droga que ha sido muy mal utilizada durante siglos para el tratamiento de algunas enfermedades cardíacas, debido a la falta de disponibilidad de métodos complementarios de diagnóstico. En la antigüedad, el diagnóstico se llegaba hasta la localización anatómica del problema (enfermo del corazón o cardiópata) y a todo cardiópata se le aplicaba los sistemas de tratamiento de las 3 D (diurético, dilatador, digoxina) o de las 5 D
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 2 (diurético, dilatador, die ta, disminución del ejercicio, digoxina) . Con la afluencia de la ecocardiografía para evaluar la capacidad de contractilidad cardíaca (inotropismo) , y la electro card iografía para precisar el tipo y origen de las arritmias, la digoxina se emplea de manera estratégica en casos puntuales y se contraindica en otros. El empleo inadecuado de la digoxina muchas veces a llegado a agravar las patologías y desestimar su utilidad. La digoxina no está incluida en la clasificación de antiarrítmicos de Williams, pero es el antiarrítmico supraventricular mas empleado en la actualidad. La primera utilidad que se le dio a la digoxina fue como diurético a fines del 1700, más precisamente en 1785 por Williams Withering (Birmingham, Inglaterra) , para tratar la hidropesía (acúmulo de líquido de orig en hepático o cardíaco) , que actualmente según su ubicación se la llama ascitis o edema. En aquel  entonces Withering no logró diferenciar la ICC de otras enfermedades productoras de edemas. Origen y estructura química La digoxina se extrae de las hojas de la planta digitalis lanata (dedalera). Químicamente está formada por un núcleo esteroideo, un anillo lactona y diferentes azúcares. La actividad biológica reside en la genina (digoxigenina) o en la aglicona (complejo de lactona y anillo esteroideo) , mientras que la fracción glucídica contribuye a modificar la potencia y las propiedades farmacocinéticas del compuesto. El anillo esteroideo puntualmente es el responsable de la actividad inotrópica. Farmacocinética La digoxina se absorbe bi en por vía oral (PO) . Se absorbe en intestino delgado del 50 al 70 % del comprimido. La digoxina se une un 25 a 27 % a la albúmina. Su efecto máximo se consigue a las 3 a 5 hs. de la administración oral, pero no se alcanza un nivel estable y efectivo sino hasta los 5 a 10 días de iniciado el tratamiento, con una dosificación cada 12 hs. en los caninos y cada 24 hs. en los felinos. En los caninos, la semivida de la digoxina es de 23 a 39 hs., y en el gato es de 10,4 a 58 hs. (33 hs. de promedio) . De Rick et al. (1978) demostraron una gran variabilidad en la semivida de la digoxina en perros después de una terapia mantenida durante 13 días, oscilando entre 14,4 a 46,5 horas. El índice terapéutico de la digoxina es muy ba jo. La concentración terapéutica es de 0,5 a 2,0 ng. /ml. y la concentración tóxica se considera a partir de 2,1-2,2 ng. /ml..  Si se utiliza digoxina en forma EV debe administrarse lentamente durante 15 minutos, porque si se hace en forma rápida produce vasoconstricción periférica y aumento de la poscarga. La mayor parte de la digoxina se elimina por filtración glomerular y secreción tubular. El 15 % se metaboliza en hígado (Litterio 2005 dice 6%) , y experimenta circulación enterohepática, prolongando la permanencia en el organismo. La administración de digoxina en comprimidos a gatos junto con la comida, disminuye la concentración plasmática. Así como la semivida de la digoxina varía en cada especie, lo hace también en individuos de la misma especie, por lo que hay que individualizar la dosis. La formulación de la digoxina en elixir (líquida o en cápsulas) , tiene una mejor absorción (75 90 %) que las tabletas (50 70 %) , y se recomiendan reducciones de hasta un 25 % en la dosificación por esta presentación.
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 3 La administración IM es dolorosa, con la posible producción de mionecrosis, y consecuente absorción errática, por ende debe ser evitada. La administración EV aumenta las posibilidades de presentación de arritmias tóxicas, pero el efecto inotrópico es mucho más rápido que cualquier otra vía. En 15 30 minutos posaplicación           EV puede detectarse una respuesta inotrópica positiva en perros, pero el efecto máximo se logra a los 60 minutos (Hamlin et al ., 1971). La digoxina no se concentra selectivamente en el corazón, sino que se distribuye por varios órganos. Las concentraciones máximas se encuentran en tejidos excretores, como hígado, bilis, intestinos y riñones. Las concentraciones son moderadas en pulmones, bazo y corazón, y las concentraciones mas bajas se encuentran en sangre, músculo esquelético y sistema nervioso. Factores que influyen en la dosis de la Digoxina Factor Incidencia en la dosis Caquexia Obesidad Ascitis Quinidina Neomicina Verapamilo Hipokalemia Hiperkalemia Hipoxia Factores que influyen en la dosis de la Digoxina (cont.) Factor Incidencia en la dosis Antiácidos Hipoalbuminemia Amiodarona Anticolinérgicos Captopril Diltiazem Esmolol Fenilbutazona Hipercalcemia Hipomagnesemia Hipotiroidismo ¿? Enteropatías Aspirina Flecainida Ibuprofeno Indometacina Nifedipino Tetraciclina Barbitúricos
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 4 Hipernatremia Hipertiroidismo ¿? Comidas Azotemia ¿? Hipocalcemia Hiponatremia Factores que influyen en la dosis: como la mayoría de la digoxina se une al músculo esquelético, en los animales caquécticos la concentración plasmática es mayor y se debe disminuir la dosis. La digoxina es poco liposoluble, en consecuencia, la dosis debe basarse en una estimación del peso corporal magro (lo que un paciente obe so debería pesar) . La digoxina no se distribuye bien en líquido ascítico. La dosis en los pacientes con ascitis leve debe ser un 10 % menor, con ascitis moderada debe disminuir un 20 % y con ascitis grave reducir un 30 %. La quinidina desplaza a la digoxina de los puntos de unión del músculo esquelético y del Concentración de Digoxina sérica Factor Influyente positivo Disminuir la dosis Tiempo Concentración de Digoxina sérica Factor Influyente negativo Aumentar la dosis Tiempo
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 5 miocardio, y disminuye su aclaramiento renal, lo que produce un aumento de la concentración plasmática de digoxina. Si es necesario se administran ambos fármacos al 50 % de sus dosis. Los fármacos que aumentan la concentración plasmática de digoxina son: neomicina, amiodarona, anticolinérgicos, captopril, diltiazem, esmolol, flecainida, ibuprofeno, indometacina, nifedipino, tetraciclina, verapamilo. La absorción intestinal disminuye al darse con el alimento, antiácidos (ranitidina, cimetidina) y cuando hay disfunciones entéricas (por ej. : edema intestinal por ICC) . La hipoalbuminemia disminuye la afinidad protéica, incrementa la digoxina libre y por ello debe reducirse la dosis. No existe ninguna relación entre el grado de uremia y la concentración de digoxina en perros y gatos, para modificar  la dosis según la uremia como se hace en humanos. Aún así, Mike Martin recomienda reducir de un 25 a un 50 % la dosis de la digoxina cuando aumenta la uremia. Si uno duda de la eliminación adecuada de la droga en pacientes azotémicos, debería medir la digoxinemia y así, elegir la dosis apropiada para ese paciente. Siempre que sea posible en los pacientes azotémicos debe utilizarse digitoxina. El 15 % de la digoxina se metaboliza en el hígado. Hay fármacos que estimulan la actividad de las enzimas microsomales hepáticas, como la fenilbutazona y los barbitúricos, y aumentan el aclaramiento de la digoxina. La hiperkalemia favorece la desfosforilación de la enzima, desplazando a la digoxina del miocardio, por el contrario, la hipokalemia fosforiliza la enzima aumentando la afinidad de esta por la digoxina, favoreciendo la toxicidad miocárdica por digoxina. La digoxina compite por el sitio de unión en la enzima con el potasio. La hipercalcemia, hipernatremia e hipomagnesemia favorecen el efecto inotrópico positivo, y los efectos tóxicos de los digitálicos, al contrario que la hipocalcemia e hiponatremia que los disminuye. El hipertiroidismo aumenta la sensibilidad miocárdica a los digitálicos, pero también aumenta la depuración. En este caso puede no ser necesario disminuir la dosis. En perros hipotiroideos no es necesario ajustar la do sis (Kittleson) , aunque D. Merret dice que el hipotiroidismo disminuye la eliminación de la digoxina, por lo que debe reducirse la dosis. La aspirina (ácido acetilsalicílico) inhibe la depuración de digoxina en gatos y perros (Merret). La insuficiencia miocárdica aumenta la sensibilidad del miocardio a los efectos tóxicos de los digitálicos. Generalmente, se piensa que las células miocárdicas alteradas tienen un exceso de calcio. Los digitálicos pueden aumentar la sobrecarga de calcio. Las células con exceso de calcio pueden volverse inestables eléctricamente y producir taquiarritmias. En estos pacientes deben utilizarse con mucho cuidado. La hipoxia aumenta la sensibilidad del miocardio a los efectos tóxicos de los digitálicos por un mecanismo aún desconocido. Usarlos con precaución en estos pacientes. Farmacodinamia Mecanismos de acción La digoxina es inhibidora de la ATPasa dependiente de  Na+ y K+ de la membrana celular (bomba sodio-potasio-ATP asa) . Se une a la cara externa de la subunidad de la enzima, siendo mayor su afinidad por el estado fosforilado de la misma. La inhibición de esta enzima conduce al incremento de la concentración intracelular de sodio y a la disminución de la de potasio. La disminución del gradiente electroquímico de sodio, dificulta la salida de calcio de la
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 6 célula a través del intercambio Na+ - Ca++, almacenándose el mismo Ca++ en el retículo sarcoplásmico del miocito. Acciones farmacológicas Diurético: actúa en la bomba sodio-potasio-ATPasa en el túbulo proximal, la cual produce reabsorción de sodio y agua. Ésta bomba aumenta su actividad en la insuficiencia cardíaca. La digoxina, al bloquear la bomba de sodio-potasio-ATPasa produce natriuresis y diuresis. Inotrópico positivo: aumenta la contractilidad del miocardio normal (solo 1/3 parte que la dopamina o dobutamina) y en menor medida del miocardio enfermo. A mayor edad es menor la respuesta inotrópica. Los digitálicos actúan sobre la bomba de sodio - potasio - ATPasa de la membrana celular miocárdica. Los digitálicos se unen en forma competitiva al punto donde normalmente se une el potasio, interrumpiendo la actividad de la bomba eficazmente. Una concentración terapéutica de digoxina envenena aproximadamente el 30 % de las bombas sodio - potasio - ATPasa del miocardio. En consecuencia la célula pierde la capacidad de eliminar sodio intracelular, produciéndose una mayor concentración intracelular de sodio. La célula compensa este fenómeno intercambiando sodio intracelular por calcio extracelular, mediante el intercambiador sodio - calcio, aumentando la concentración de iones calcio en el interior celular y mejorando la contractilidad miocárdica (inotropismo) . Otros mecanismos que ayudan a la actividad contráctil son el incremento en la actividad de la corriente lenta de entrada de calcio sensible a voltaje a la célula durante la segunda fase del potencial de acción, y el aumento de la liberación de calcio del retículo sarcoplásmico. El efecto de la digoxina sobre el volumen minuto depende también del estado funcional del miocardio y de los mecanismos neuroendócrinos de compensación (taquicardia, vasoconstricción periférica, retención hidrosalina) . En el animal sano la digoxina produce una vasoconstricción arterial que contrarresta su efecto inotrópico positivo, de forma que apenas modifica el volumen minuto; por el contrario, en los pacientes con insuficiencia cardíaca la digoxina contrarresta su efecto vasoconstrictor directo con la disminución del tono vasoconstrictor arterial simpático, produciendo un aumento el volumen minuto. Gasto cardíaco Presión telediastólica del Ventrículo Izquierdo Estimulación simpática Normal IC + Digoxina IC
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 7 La digoxina puede ser ineficiente como inotrópico en células miocárdicas enfermas, pudiendo predisponer a la sobrecarga de calcio intracelular e inestabilidad eléctrica. La digoxina, así como aumenta el inotropismo también aumenta el consumo de oxígeno en forma proporcional; pero en los pacientes con insuficiencia cardíaca la mejora hemodinámica debida a la disminución de la precarga y de la poscarga, compensa la mayor contractilidad sobre el consumo de oxígeno. Además, dentro de las drogas inotrópicas positivas, la digoxina es quien produce un menor consumo de oxígeno. El aumento de la contractilidad reduce la actividad simpática periférica y los niveles séricos de noradrenalina y renina, aumentando el volumen minuto, reduciendo la frecuencia cardíaca y la resistencia vascular periférica, disminuyendo la reabsorción renal de sodio y agua, y redundando en una mejoría clínica del paciente. Antiarrítmico: altera la sensibilidad de los barorreceptores y modifica directamente el sistema autónomo (parasimpaticomimético y simpaticolítico) , disminuyendo la frecuencia sinusal (cronotropismo negativo) . La función de los barorreceptores disminuye en los pacientes con insuficiencia cardíaca, esto produce una disminución del tono vagal y un aumento de la actividad simpática. La digoxina disminuye la concentración plasmática de catecolaminas, la actividad de los nervios simpáticos y la concentración plasmática de renina. La digoxina aumenta la actividad nerviosa parasimpática (parasimpaticomimético o vagomimético) , debido a la estimulación directa de los centros vagales en el SNC, a la sensibilización de los barorreceptores del seno carotídeo y al aumento de la sensibilidad de las células del nodo SA a la acetilcolina. El efecto parasimpaticomimético, inhibe el reflejo de Bainbridge (taquicardia por depresión del tono vagal por aumento de la presión venosa) . La digoxina disminuye la velocidad de conducción y prolongan el período refractario del no do AV (dromotropismo negativo) , al aumentar el tono parasimpático e inhibir el tono simpático. La digoxina incrementa la excitabilidad y la velocidad de conducción en las aurículas y en los ventrículos, pero a dosis tóxicas inactiva los canales de sodio, deprimiendo la excitabilidad y la velocidad de conducción, y dando lugar a bloqueos sinusales y auriculoventriculares. Deprimen la excitabilidad temprana de la aurícula y tardía de los ventrículos (batmotropismo negativo) . Estos efectos alargan el tiempo de conducción y el período refractario, interrumpiendo la reentrada; no disminuyen la frecuencia atrial de fibrilación atrial, pero si demoran el dromotrospismo a los ventrículos, disminuyendo la frecuencia ventricular. Interrumpe las despolarizaciones prematuras supraventriculares. Hay que evitar su uso en arritmias ventriculares (efecto proarrítmico por sobrecarga celular de calcio) y hay que tener en cuenta que la digoxina en dosis tóxicas, incrementa el tono simpático por acción central (efecto proarrítmico al incrementar el automatismo del corazón). Aumenta la funcionalidad del diafragma. La dopamina y la teofilina tienen efectos similares, pero estimular crónicamente al diafragma podría ser perjudicial. Eficacia La eficacia de la digoxina es dificil de valorar, debido a las terapias múltiples necesarias en ciertas cardiopatías (diuréticos, vasodilatadores, die ta, digoxina, etc. ) . No disminuye el
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 8 riesgo de muerte ni el de hospitalización en seres humanos. No hay ensayos ni en perros ni en gatos. DIG (Digitalis Investigation Group. 1997) : la digoxina tiene efectos neutros sobre la mortalidad cardiovascular global, pero se asoció con incremento de la muerte súbita, posiblemente por su efecto proarrítmico (en seres humanos). La digitalización profiláctica como medida pre-quirúrgica en animales, para proporcionar protección al corazón contra los efectos depresores de los anestésicos, no se recomienda e incluso se contraindica. Hay que considerar la vasoconstricción periférica en pacientes sanos tratados con digoxina. Indicaciones y contraindicaciones La digoxina está indicada en insuficiencia cardíaca congestiva, en insuficiencia miocárdica, en etapas avanzadas de insuficiencia valvular mitral y en taquiarritmias supraventricular es. La funcionalidad miocárdica en general no decae en las fases iniciales de la insuficiencia mitral en razas pequeñas, por lo que la digoxina no sería necesaria. No todos los pacientes con CMD tratados con digoxina incrementan la contractilidad miocárdica. Es usada en despolarizaciones supraventriculares prematuras, taquicardia supraventriculares y fibrilación atrial (FA) . El objetivo en la FA es reducir la frecuencia cardíaca a menos de 160 lat/min, si no se logra esto hay que combinarla con otros antiarrítmicos (antiarrítmicos de los grupos II o III de Williams) . La digoxina está contraindicada en bradidisritmias (bloqueos AV, síndrome del seno enfermo) , cardiomiopatía hipertrófica felina y en patologías valvulares estenóticas. Su uso en enfermedades pericárdicas y taponamiento cardíaco es controvertido, debido a que no produce efectos beneficiosos. No debería administrarse digoxina en pacientes con arritmias ventriculares y con buen inotropismo. El efecto de la digoxina en el tratamiento de la ICC varía en forma individual, resultando en algunos casos beneficioso y en otros casos perjudicial. Dosis Las dosis recomendadas de la digoxina varían según los autores y de acuerdo a los parámetros farmacocinéticos arriba descriptos. La digitalización, uso de una dosis de carga y luego reducción a dosis de mantenimiento, ya no se emplea por los efectos tóxicos que produce. Algunos efectos tóxicos, como la anorexia y el vómito, son perjudiciales para el tratamiento global del paciente, debido a la depleción electrolítica que puede generar. Si es necesario que la digitalización sea más rápida, puede doblarse la dosis de mantenimiento en la primer o en las dos primeras dosis, así se llega a la concentración terapéutica durante el primer día. La digitalización oral rápida o endovenosa es difícil, sus beneficios son dudosos y es potencialmente tóxica (Mike Martin) . Si es necesario un aporte inotrópico urgente utilizar Dobutamina. La suspensión del tratamiento los fines de semana es controvertida, por lo cual se recomienda administrar en forma permanente. Perros <20 kg.: 0,005  0.011 mg./kg. c/12 hs. PO Perros >20 kg.: 0,22 mg./m² c/12 hs. PO Kittleson, en 1983, propuso la dosificación por superficie corporal, debido al elevado índice terapéutico de la digoxina. Como el cociente superficie: peso corporal desciende según aumenta el tamaño del perro, las razas caninas más grandes necesitarían menos digoxina que las razas pequeñas, teniendo en cuenta el peso corporal. El mismo Kittleson en 1985, confirmó con pruebas clínicas este cálculo de dosis.
Farmacocinética y farmacodinamia de la digoxina en perros y gatos Vet. Diego S. Graiff 9 El doberman es particularmente sensible a la digoxina y solo es necesario 0,125 mg totales c/12 hs, incluso hasta en los más grandes. La digoxina EV se reserva para casos de urgencia en caninos, pero su administración de be hacerse con mucha cautela. La dosis es de 0,01 a 0,02 mg/kg. , pero se administra un 50% de la dosis en el minuto cero; al cabo de 30 a 60 minutos, si es necesario, se administra un 25 % de la dosis; y al cabo de otros 30 a 60 minutos se administra los restantes 25 % de la dosis. Siempre con un monitoreo electrocardiográfico y solo en pacientes que requieran un tratamiento inmediato. La dosis en felinos varía según el autor, en: Gatos <3 kg.: ¼ comp. de 0,125 mg.  a días alternos PO Gatos de 3 a 6 kg.: ¼ comp. de 0,125 mg. / día PO Gatos >6 kg.: ¼ comp. de 0,125 mg. c/12 a 24 hs. PO Wright, K. (2001) recomienda en gatos: 0,0312 mg. c/24 - 48 hs. PO; en cambio, Tilley Weitz (1997) indica en felinos: 0,004  0,005 mg./kg. c/12 hs. La administración parenteral (EV) en felinos es desaconsejada por Ynaraja Ramirez, E, pero es indicada con mucha cautela por otros autores. El suspender el tratamiento con digoxina los fines de semana (sistema Drug Regimen Compliance) no está probado en animales, y los beneficios de dicha medida es controvertido en medicina veterinaria. Asimismo, esta metodología de dosificación, para disminuir los efectos tóxicos acumulativos de la droga, se está desaconsejando en medicina humana. Antes de empezar la administración de digoxina hay que examinar cuidadosamente a los pacientes y seleccionar la dosis ideal, según todas las variables que interfieren en su farmacocinética.  Monitorear al paciente para determinar la presencia de toxicidad o de mejoría. El método ideal para determinar la dosis exacta de cada paciente es medir la digoxinemia, pero el costo de esta determinación es una limitante, debido a que muchas veces

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