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Farmacocinética de la lidocaína y la bupivacaína epidurales ...

ANESTESIAOBSTÉTRICA Farmacocinética de la lidocaína y la bupivacaína epidurales durante la cesárea John W. Downing, MD*, H. Vernetta Johnson, MD", Herbert F. Gonzalez, MD ...

Enviado* el 31/12/2010 20:23
ANESTESIAOBSTÉTRICA Farmacocinética de la lidocaína y la bupivacaína epidurales durante la cesárea John W. Downing, MD*, H. Vernetta Johnson, MD", Herbert F. Gonzalez, MD*, Timothy L. Arney, MD", Norman L. Herman, MD, PhDt y Raymond F. Johnson, BS* *División de Anestesia Obstétrica, Departamento de Anestesiología, Centro Médico de la Universidad Vanderbilt, Nashville, Tennessee, y tDepartamento de Anestesiología, Hospital de Nueva York-Centro Médico Cornell, Nueva York Estudiamos la farmacocinética materna de la lidocaína      y la bupivacaína administradas por vía epidural    en 20 parturientas sanas con su consentimiento informado por escrito y la aprobación del Consejo de Revisión Institucional. Se indujo anestesia epidural    utilizando lidocaína al 2% con epinefrina, 1:200.000, n = 10, o bupivacaína simple al 0,5%, n = 10. Se obtuvieron muestras de sangre arterial mater- na (Ma) a intervalos regulares y sangre venosa umbilical        (UV) en el momento del parto. Los resultados para la lidocaína y la bupivacaína fueron respectiva- mente (media + DEM): edad 30,4 + 1,5 y 24,7 * 1,6 años; peso 74, 0 ? 4'2 y 74,9 f 4,5 kg; duración de la operación 55,5 + 4,3 y 53,l * 3,5 minutos; dosificación     epidural 6,l * 0,6 y 1,5 * 0,2 mg/kg; periodo de semieliminación 113,9 + 5,6 y 110,4 f 20,4 minutos; aclaramiento plasmático 6,l + 0,4 y 13,6 * 1,3 mL kg~' min '; volumen de distribución 0,98 + 0,l y 1,67 + 0,3 L/kg; tiempo hasta alcanzar la concentración máxima 31 + 2,3 y 40,5 + 1,7 minutos; concentración Ma máxima 6,4 + 0,65 y 0,8 + 0,l (g/mL) y gradiente Uv/Ma 0,43 + 0,05 y 0,26 f 0,l. Las concentraciones máximas de lidocaína Ma en 2 de 10 pacientes alcan- zaron niveles potencialmente tóxicos sin producir toxicidad clínica, mientras que las concentraciones máximas Ma de bupivacaína nunca se aproximaron a niveles considerados inseguros. Los resultados su- gieren que la bupivacaína epidural produce fácilmente      concentraciones Ma aceptables por debajo del intervalo tóxico. (Anesth Analg 1997;84:527-32) The Pharmacokinetics of Epidural L idocaine and Bupivacaine During Cesarean Sectíon We studied fke maternal pkarmacokinetics of epidural lidocaine      and bupivacaine in 20 kealtky parturients witk insti- futional reuiezu board approval and wriften, informed con- senf. Epidural anesfkesia zuas induced using eitker 2% lidocaine      zoifk epinepkrine 1:200,000, n = 10, or 0.5% plain bupivacaine, n = 10. Maternal arterial (Mu) blood was sampled at regular infervals and umbilical venous (UV) blood   at delivery. Results for lidocnine and bupivacaine, respectively,           were (mean + SEM): age 30.4 + 1.5 and 24.7 + 1.6 yr; weigkt 74.0 + 4.2 and 74.9 rr 4.5 kg; duration of surgery 55.5 + 4.3 and 53.1 * 3.5 min; epidural dosage 6.1 + 0.6 and 1.5 + 0.2 mg/kg; elimination kalf-life 113.9 +. 5.6 and 110.4 + 20.4 min; plasma clearance 6.1 + 0.4 and 23.6 f 1.3 mL kg ' min '; volume of distribution 0.98 f 0.1 nnd 1.67 + 0.3 L/kg; time fo peak concenfration 31 + 2.3 and 40.5 k 1.7 min; peak Ma concenfration 6.4 f 0.65 and 0.8 f 0.1 PggimL; and Uv/Ma gradietlt 0.43 f 0.05 and 0.26 +. 0.1. Peak Ma lidocaine concentrations      in 2 of 20 patients reacked potentially toxic lezlels witkout producing clinical toxicify, wkereas peak bupiva- caine Ma concentrations never approacked levels considered    unsafe. 7'ke results suggest tkat epidural bupivacaine reliably produces acceptable Mu concenfrafions belozu tke toxic range. (Anestk Analg 1997;84:527-32) Presentado en parte en el Congreso Anual de la Sociedad Ameri- cana de Anestesistas, Nueva Orleans, LA, octubre 1992, y Washing- a cesárea es una de las operaciones realizadas ton, DC, octubre 1993. con más frecuencia en Estados Unidos. En una Apoyado por el Centro de Estudios de Toxicología Anestésica de 1 encuesta realizada en los hospitales americanos, la Universidad de Vanderbilt. en los que nacen 1.500 niños y niñas 0 más al año, re- Aceptado para publicación el 5 de diciembre de 1996. Dirección para correspondencia y solicitud de reimpresiones a veló que el 29% de las cesáreas se realizaba bajo anes- John W. Downing, MD, Department of Anesthesiology, Division tesia epidural, el 33% bajo raquianestesia y el 35% Obstetric Anesthesia, 526 Medical Arts Building, Vanderbilt Uni- bajo anestesia endotraqueal general (1). Un estudio versity Medical Center, Nashville, TN 37232. similar, pero más reciente, demostró que el 56% de 01997 by the International Anesthesia Research Society 1 Anesth Analg (ed esp) 1998;1:1-7 01998 de la edición espaliola: Grupo Masson, Editorial Garsi
2 FARMACOCIN~TICA DE LA LIDOCAíNA Y LA IXPlVACAíNA DOWNING ET AI.. ANESTH ANALC (ed esp) EPIDLJRALES DURANTE LA CESÁREA 1998;l:i.7 las cesáreas se realizaba bajo anestesia epidural, un 33% bajo raquianestesia y sólo el 12% bajo anestesia endotraqueal general. Sin embargo, pese a la crecien- te popularidad de la anestesia epidural con respecto a la anestesia endotraqueal general para las cesáreas, la publicación de datos farmacocinéticos del anestésico local en la madre es limitada (2-11). Además, la mayoría      de los artículos existentes se basan en muestras de sangre materna venosa más que arterial (2-7). Las concentraciones del fármaco en la sangre venosa ma- terna no representan necesariamente los niveles arte- riales que perfunden el cerebro, el corazón y la placenta      (12-15). Este estudio se diseñó para determinar la farmacocinética       seguida en la madre por la lidocaína y la bupivacaína        administradas por vía epidural durante la cesárea,       dado que estos fármacos se utilizan rutinaria- mente en obstetricia en todos los países. Se intentó rea- lizar la técnica anestésica exactamente como se habría realizado para que los datos farmacocinéticos refleja- ran los datos probablemente observados en la situación     clínica. Por consiguiente, utilizando muestras de sangre arterial materna (Mal, estudiamos la farmacocinética       seguida en la madre por la lidocaína al 2% con 1:200.000 de epinefrina y la bupivacaína al 0,5% simple,     administradas por vía epidural, durante una intervención        cesárea. Método Con la aprobación del Consejo de Revisión Interna y el consentimiento informado por escrito de cada pa- ciente, 20 mujeres embarazadas de edades comprendi- das entre 17 y 38 años, a término o cerca, y programa- das para una cesárea fueron reclutadas para el estudio. Cada paciente ingirió dos tabletas efervescentes de antiácido        (Alka Seltzer Gold', Miles y NC, Elkhart, IN) y recibieron por vía intravenosa 50 mg de ranitidina y 10 mg de metoclopramida para profilaxis de la aspiración     ácida. Se insertó una cánula IV de calibre 18 y se adminis- traron 750-1.000 mL de solución salina equilibrada. Las pacientes fueron colocadas en posición de sedestación y cubiertas de la manera estéril habitual. El espacio epidural se identificó utilizando la pérdida de resisten- cia a la solución salina a través de una aguja de punción     epidural Tuohy de calibre 17 en los interespacios L1~, o L,~,. Se colocó un catéter epidural de calibre 20 cinco centímetros hacia el interior del espacio epidural, después de lo cual la aguja se extrajo y el catéter se aseguró.      Una vez completada la técnica, la paciente se colocó     en decúbito supino, pero con inclinación lateral izquierda sobre la mesa de operaciones. Tanto durante la colocación epidural como durante la cesárea se utili- zaron monitores estándar. La presión arterial se controló      cada 2 minutos durante los 30 primeros minutos después de la inyección del anestésico en el espacio epidural y luego cada 5 minutos. Se realizó una infiltración del dorso de la muñeca con l-2 mL de lidocaína al 1%. Se palpó la arteria radial     y se canuló utilizando un catéter Teflón de calibre 20 (JelgoTM; Critikon, Tampa, FL). Si la paciente se que- jaba de dolor o si se realizaron 3 intentos y se fracasó, el estudio se abortó. Se inyectó una «dosis de prueba» de 3 mL de lidocaína al 1,5% con epinefrina 1:200.000 para com- probar si había desplazamiento intravascular o sub- aracnoideo accidental del catéter epidural. Se inyecta- ron por vía epidural o bien 5 mL de lidocaína al 2% con epinefrina 1:200.000 (12 = 10) o bien bupivacaína al 0,5% (n = 10) cada 5 minutos hasta que se demostraba un nivel D,~, de anestesia sensorial al pinchazo. Las pa- cientes recibieron también 1 pg/kg de fentanilo epidural    lo-15 minutos antes de la incisión. Se obtuvieron muestras de sangre Ma (3 mL) en los siguientes intervalos: 0, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50,60,90,120,150 y 180 minutos después de la inyección     epidural de la «dosis de prueba» de lidocaína. Se obtuvieron muestras de sangre venosa umbilical (UV) y Ma inmediatamente después del parto. Las muestras sanguíneas se centrifugaron, decantaron, congelaron y almacenaron para análisis posterior. Se registraron para cada caso los datos demográficos de la paciente, los intervalos de inducción del parto y la pérdida sanguínea       calculada. Se determinaron las concentraciones plasmáticas de lidocaína utilizando un método de cromatografía gaslíquido        como se ha descrito previamente (16), utili- zando la bupivacaína como el patrón interno. Las muestras extraídas se inyectaron en el cromatógrafo gas-líquido (modelo 3.700, Varian Associates, Palo Alto, CA), equipado con una columna capilar (SPB-1) fundida (Supelco, Bellefonte, PA) y un detector termoiónico         específico. Las alturas máximas se obtuvie- ron utilizando un integrador (modelo 4.290, Varian Associates). Las concentraciones plasmáticas de bupivacaína se midieron mediante cromatografía líquida de alto ren- dimiento (CLAR) según el método descrito por Ha y cols. (17) y utilizando como patrón interno butorfanol. En la cromatografía se utilizó un detector de longitud de onda ultravioleta variable (modelo 482, Waters Associates,          Milford, MA) ajustado a 210 nm. La columna de CLAR (FBondapak C18, Waters Associates), se equilibró con una fase móvil de acetonitrilo y Na?HPO, 0,05 M (30:70 vol/vol, pH 5,8) a 1 mL/min. Las concentraciones de lidocaína y bupivacaína se averiguaron a partir de las concentraciones de las al- turas de los picos con respecto a los patrones internos y por comparación subsiguiente con una curva de calibración          obtenida haciendo correr concurrentemente concentraciones conocidas de lidocaína o bupivacaína.    Las curvas de calibración para lidocaína o bupiva-
ANESTH ANALG (ed eSO) FARMACOCINfTICA DE 1.A LIDOCAíNA Y LA BLJHVACAíNA DOWNINC FT AI. 3 1998;1:3-7 caína fueron lineales desde 0,l hasta 10,O pg/mL y ex- hibieron un coeficiente de variación de un día para otro de 1,48 y 4,1, respectivamente (coeficiente de correlación          r < 0,49). Los cálculos de la constante de la velocidad de eliminación         B y de la intersección con el eje de las absci- sas se determinaron a partir de los puntos de datos de fase terminal mediante análisis de regresión lineal del logaritmo de las concentraciones plasmáticas y del tiempo. El área total bajo cada curva se calculó me- diante la regla trapezoidal, que permite el cálculo de los aclaramientos plasmáticos aparentes de lidocaína y bupivacaína a partir del cociente entre las dosis admi- nistradas y las áreas bajo la curva plasma/tiempo. Los periodos de semieliminación (t'/?,J y los volúmenes de distribución aparentes se calcularon utilizando un mo- delo no compartimental y fórmulas farmacocinéticas estándares (18). La unión a proteínas del anestésico local se determinó     utilizando un dializador de equilibrio Spectrum     (Spectrum Medical lndustries, Inc. Los Ángeles,     CA.) equipado con dos tubos de diálisis Spectra- pore con un límite molecular de 12.000 daltons. Los valores de unión a proteínas se obtuvieron dializan- do una porción de la sangre arterial de 30 minutos de cada sujeto contra tampón fosfato a pH 7,4 du- rante 3 horas. Las concentraciones a ambos lados de la membrana se midieron utilizando CLAR o cromatografía         gas-líquido como se describió antes. Al uti- lizar plasma de este momento concreto no fue nece- sario introducir anestésico local adicional, pues había    suficiente fármaco endógeno para la determina- ción. Se presentan los resultados individuales y, en los casos en los que era apropiado, la media + DEM. Las correlaciones entre las diversas variables cinéticas se EI'IDURALES DURANTE LA CESÁREA evaluaron utilizando análisis de regresión. La comparación         de determinaciones simples entre grupos (por ejemplo, datos demográficos) se realizó utilizan- do una prueba t para datos no apareados. Se utilizó el análisis de medidas repetidas de varianza con prueba t con corrección post hoc de Bonferroni para determinar las diferencias intragrupo e intergrupo para los datos longitudinales (por ejemplo, hemodinámicos).          Para datos no paramétricos se utilizó la prueba exacta de Fisher. Un valor de P 5 0,05 se consideró       significativo. Resultados Las pacientes estudiadas representan un grupo homogéneo        con respecto a la talla y el peso, sin diferencia estadística entre el grupo de lidocaína y el grupo de bupivacaína (Tabla 1). Hubo una diferencia estadística en la edad entre los grupos (P < 0,05). No se detectaron diferencias longitudinales en las frecuencias cardiacas ni en las presiones arteriales me- diante el análisis de varianza de las medidas repetidas (Tabla 2). Se administró efedrina IV a 7 de las 10 pa- cientes del grupo de lidocaína y a 5 de las 10 del grupo de bupivacaína (no significativo, prueba exacta de Fisher).      Las pacientes que recibieron tratamiento para hipotensión          en el grupo de lidocaína precisaron signifi- cativamente (P 5 0,05) más efedrina IV que las del gru- po bupivacaína (37,5 t 5,0 frente a 16,0 f 3,0 mg, res- pectivamente). La pérdida sanguínea calculada supe- raba los 500 mL en 5 de las 10 pacientes y en 8 de las 10 pacientes de los grupos de lidocaína y bupivacaína, respectivamente (no significativo, prueba exacta de Fisher). Ninguna paciente perdió más de 1.000 mL de sangre. Las duraciones de la operación para las cohor- Tabla 1. Datos demográficos y farmacocinéticos: cohorte de lidocaína Tiempo hasta la Concentración Edad Peso Talla Dosis t' /,,,i, Acl. V,> concentración máxima Cociente Unión a Paciente (años) (kg) (cm) (mg/kg) ( min) (mL min-' kg-') (Lt/kg) máxima (min) (pg/mL) Uv/Ma proteínas (%) A 28 49 157 10,6 103 610 0,91 35 10,4 0,45 62,4 B 31 83 163 5,5 121 5,4 0,98 35 5,O 0,54 62,6 C 29 66 163 7,6 125 62 1,07 40 66 0,74 60,O D 31 91 160 6,4 117 60 0,92 35 7,3 0,34 69,0 E 22 77 165 4,7 89 4,6 0,55 30 93 0,29 61,2 F 27 66 163 6,l 96 9,4 1,26 35 4,5 0,52 66,3 G 38 96 167 4,7 107 6'3 0,93 15 4,9 0,47 62,3 H 35 70 152 4,9 109 61 0,97 30 5,7 0,35 67,6 f 36 27 77 65 147 167 4,9 5,5 114 156 5,7 5,4 0,93 1,30 35 20 4,5 52 0,19 0,36 63,2 61,3 Medio 30 74 160 6,l 114 61 0,98 31 6,4 0,43 63,6 UEM 1,5 4 2 016 56 0,4 0,06 2,3 0,7 0,05 0,9 Acl = aclaramiento plasmático; VD = volumen de distribución; UV = concentración de sangre venosa umbilical; Ma = concentración de sangre arterial materna.
4 FARMACOCINÉTICA DE LA LIDOCAíNA Y LA BUPIVACAíNA DOWNING ET AL. EPIDURALES DURANTE LA CESÁREA ANESTH ANALG (ed esp) 1998;1:1-7 Tabla 2. Datos hemodinámicos medios registrados durante 1 hora después de la administración epidural del f,irmaco de prueba Minutos F&-lX+CO de prueba 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50

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