Artículo sobre ...

Estudio piloto de la eficacia y de los efectos sobre los ...

Biomédica 2009;29:307-19 307 Eficacia del esquema artesunato, mefloquina, primaquina ARTÍCULO ORIGINAL Estudio piloto de la eficacia y de los efectos sobre los gametocitos del esquema ...

Enviado* el 01/01/2011 01:16
Biomédica 2009;29:307-19 307 Eficacia del esquema artesunato, mefloquina, primaquina ARTÍCULO ORIGINAL Estudio piloto de la eficacia y de los efectos sobre los gametocitos del esquema artesunato-mefloquina-primaquina para la malaria por Plasmodium falciparum Ana María Vásquez, Felipe Sanín, Luis Gonzalo Álvarez, Alberto Tobón, Alexandra Ríos, Silvia Blair Grupo de Malaria, Universidad de Antioquia, Medellín, Colombia. Introducción. El tratamiento de la malaria por P. falciparum requiere de un esquema seguro, eficaz y de impacto en la transmisión. En 2006, se implementó en Antioquia el esquema artesunato-mefloquina y se adicionó primaquina para eliminar los gametocitos. Objetivo. Evaluar la eficacia y acción gametocida de los esquemas artesunato-mefloquina- primaquina y artesunato-mefloquina en pacientes con malaria no complicada por P. falciparum de Turbo, Antioquia. Materiales y métodos. Ensayo clínico aleatorio; los tratamientos se suministraron de forma supervisada y se realizó seguimiento clínico-parasitológico en los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, y 42, para evaluar la respuesta según el protocolo OMS-2003 modificado. Resultados. Entre abril de 2007 y febrero de 2008, 50 pacientes fueron reclutados; los resultados mostraron una eficacia de 100% (IC95% 86,3%-100%) para el esquema artesunato-mefloquina (con/sin primaquina); la parasitemia y la fiebre fueron eliminadas completamente al tercer día de tratamiento en todos los pacientes. La eliminación de gametocitos fue mayor con el uso de primaquina; al tercer día de seguimiento, el 92% (IC95% 74%-99%) de los pacientes que recibieron primaquina no tuvieron gametocitos, en comparación con 78,3% (IC95% 59%-93%) de pacientes del grupo artesunato-mefloquina. Además, el esquema artesunato-mefloquina- primaquina eliminó la gametocitemia una semana antes que el esquema sin primaquina. Conclusión. Se recomienda el uso del esquema artesunato-mefloquina para la malaria por P. falciparum por su alta eficacia y se sugieren futuras evaluaciones del beneficio de la PQ en la reducción de la densidad y prevalencia de gametocitos. Palabras clave: Plasmodium falciparum , malaria, artesunato, mefloquina, primaquina, resultado del tratamiento. Therapeutic efficacy of a regimen of artesunate-mefloquine-primaquine treatment for Plasmodium falciparum malaria and treatment effects on gametocytic development Introduction. The treatment of Plasmodium falciparum malaria requires a safe and effective therapeutic treatment regimen, which in turn has high impact on the transmission. In 2006, an artesunate (AS)-mefloquine (MQ) treatment program was implemented in Antioquia. In addition, primaquine (PQ) was added to eliminate malaria gametocytes in the bloodstream. Objective. The efficacy and gametocytocidal activity was evaluated for two treatment regimens, AS-MQ-PQ and AS-MQ, in patients with uncomplicated P. falciparum malaria. Materials and methods. Between April 2007 and February 2008, 50 patients were recruited for the trial in Turbo, Antioquia. A randomized clinical trial was conducted. Treatment compliance was supervised, with a clinical and parasitological assessment on days 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35, and 42 to evaluate response rate according to the WHO 2003 protocol. Results. Clinical response and parasite elimination efficacy of AS-MQ (with or without PQ) was 100% (95% CI 86.3%-100%), and parasitemia and fever were absent on day 3 of treatment in all patients. Gametocyte elimination was superior when PQ was used--92% (95% CI: 74%-99%) of patients who received PQ had no gametocytes on day 3, compared to 78.3% (95% CI: 59%-93%) of patients who only received AS-MQ. Furthermore, circulating gametocytes were eliminated on average one week faster when the AS-MQ-PQ treatment scheme was used compared to the scheme without PQ.
Biomédica 2009;29:307-19 Vásquez AM, Sanín F, Álvarez LG, et al. 308 Conclusion. These studies recommend the use of AS-MQ to treat P. falciparum malaria given its good therapeutic efficacy. However, further assessment is suggested concerning the benefit of adding PQ to this treatment scheme. Keywords: P. falciparum , malaria, artesunate, mefloquine, primaquine, treatment outcome. Correspondencia: Ana María Vásquez, Grupo de Malaria, Sede de Investigación Universitaria (SIU), Universidad de Antioquia, Calle 62 Nº 52-59, torre 1, piso 6, laboratorio 610, Medellín, Colombia Telefax: (574) 219 6487 amvc.ana@gmail.com Recibido: 16/04/08; aceptado:04/03/09 La malaria es una infección parasitaria que constituye un grave problema de salud a nivel mundial y causa entre 300 y 500 millones de casos clínicos y entre 1,5 a 2,7 millones de muertes anuales, la mayoría, por Plasmodium falciparum . Al final de 2004, 107 países tenían áreas con riesgo de transmisión de la enfermedad, donde ha causado efectos devastadores en la salud, el desarrollo y el bienestar socioeconómico de las comunidades más pobres del mundo (1,2). Uno de los principales problemas para el control del paludismo, o malaria, por P. falciparum es la resistencia parasitaria a los antipalúdicos actualmente disponibles y las altas tasas de falla terapéutica a los esquemas de tratamiento (3). Posterior a los primeros informes de resistencia a cloroquina en los años cincuenta en Asia y en los años sesenta en Suramérica, la resistencia a este medicamento se ha reportado en todas las regiones del mundo donde hay transmisión de la enfermedad. Además, diversas cepas de P. falciparum han desarrollado resistencia a la mayoría de antipalúdicos de uso común, como la sulfadoxina-pirimetamina y mefloquina (4). La respuesta a los medicamentos antipalúdicos puede medirse mediante estudios in vivo o in vitro ; los primeros miden la eficacia o respuesta clínica y parasitológica de los pacientes a los diferentes esquemas de tratamiento y permiten clasificarla como falla terapéutica o respuesta clínico-parasitológica adecuada (5), mientras que los segundos permiten determinar el fenotipo del parásito según su capacidad de sobrevivir o multiplicarse luego de ser sometido a medicamentos antipalúdicos en las concentraciones recomendadas (6). En Colombia, el panorama de resistencia y falla terapéutica se empieza a conocer desde 1961, cuando se reportó por primera vez falla a cloroquina. Las tasas de curación con este medicamento han disminuido drásticamente con reportes de falla hasta de 97% en el departamento de Antioquia (7) y hasta 70% en la costa Pacífica (8). En 2006, Blair y colaboradores reportaron cifras de falla a todos los medicamentos usados como monoterapia: a la cloroquina de 82%, a la sulfadoxina-pirimetamina de 24,1%, a la amodia- quina de 30,3%, a la mefloquina de 4,4% y a las combinaciones cloroquina más sulfadoxina- pirimetamina (17,2%), artesunato más sulfado- xina-pirimetamina (3,4%), amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina (2,2%). Hasta este año, el tratamiento de primera línea para la malaria no complicada por P. falciparum en Colombia era la combinación amodiaquina más sulfadoxina-pirimetamina, con una eficacia del 98% y sin efectos secundarios graves (9). Como medida para controlar la resistencia y las altas tasas de falla terapéutica, se ha recomen- dado la implementación de terapia antipalúdica combinada con derivados de la artemisinina, los medicamentos más eficaces, rápidos y potentes actualmente disponibles para el tratamiento de P. falciparum (10). Se entiende como terapia combinada el uso concomitante de dos o más fármacos esquizonticidas con mecanismos de acción independiente y blancos bioquímicos no relacionados, que mejoren la eficacia terapéutica y disminuyan el riesgo de desarrollar resistencia a los medicamentos individuales (11). Los estudios en Tailandia y África, y algunos en Suramérica, indican un enorme beneficio en la adición de artesunato a las monoterapias con amodiaquina, sulfadoxina-pirimetamina o meflo- quina, al reducir significativamente el número de fallas terapéuticas, y se ha reportado un efecto gametocitocida en P. falciparum de los derivados de artemisinina, aspecto que contribuye al control de la transmisión (12-14).
Biomédica 2009;29:307-19 309 Eficacia del esquema artesunato, mefloquina, primaquina Actualmente, sólo se dispone de dos medica- mentos con efecto en los gametocitos de P. falciparum : la primaquina y los derivados de arte- misinina. La Organización Mundial de la Salud (OMS) sugiere que la adición de una dosis única de primaquina o de agentes gametocitocidas a las terapias antipalúdicas podría tener un efecto beneficioso en la reducción de la transmisión en zonas de baja transmisión; sin embargo, no hay pruebas al respecto (11). De igual forma, existe controversia sobre cuál de los dos tipos de medicamentos, los derivados de la artemisinina o de la primaquina, poseen mayor efecto sobre los gametocitos; sólo unos pocos estudios se han adelantado en zonas de alta transmisión y no han evaluado la combinación de ambos medicamentos (15). Se desconoce si el uso simultáneo de primaquina con derivados de la artemisinina dé como resultado una fuerte supresión en la gametocitemia y capacidad infec- ciosa de los gametocitos; esto es posible puesto que ambos medicamentos reducen la población de gametocitos y afectan su viabilidad (11). El Ministerio de la Protección Social implementó en Antioquia en el 2006, nuevos esquemas de tratamiento para la malaria por P. falciparum con artesunato más mefloquina y adicionó primaquina para infertilizar los gametocitos (16). Se desconocen la eficacia y la seguridad de este nuevo esquema en la población colombiana, así como los efectos en la reducción de la prevalencia y la densidad de gametocitos cuando se suministra la primaquina con el artesunato. El objetivo de este estudio fue evaluar la eficacia, la seguridad y la acción gametocida del esquema artesunato más mefloquina más primaquina frente a otro esquema igual pero sin primaquina, para definir la utilidad de ésta en pacientes con malaria no complicada por P. falciparum en Turbo, Antioquia. Materiales y métodos Tipo de estudio Se trata de un ensayo clínico aleatorio en pacientes captados en el centro de salud Tablitas en Turbo, Antioquia, según el orden de llegada, con determinación no ciega del efecto en grupos iguales; se aplicó el protocolo de la OMS-2003 modificado por el Grupo Malaria (5,9). Cada paciente con malaria no complicada por P. falciparum se asignó a uno de los dos grupos de tratamiento: artesunato más mefloquina o artesunato más mefloquina más primaquina, mediante tabla de números aleatorios elaborada en el programa EpiInfo 6,04. Población y muestra El estudio se llevó a cabo en el municipio de Turbo, Antioquia, región de alta endemia palúdica, localizada en el Urabá antioqueño, con una población estimada para el año 2004 de 123.604 habitantes (49.187 en zona urbana y 74.417 en zona rural); en 2006, se presentaron 5.674 casos de malaria (12,4% por P. falciparum) . Por ser un estudio piloto, el tamaño de la muestra fue por conveniencia. Criterios de inclusión Los criterios de inclusión fueron: 1) hombres o mujeres no embarazadas (según una prueba de tirilla reactiva) mayores de un año de edad con infección única por P. falciparum y parasitemia al ingreso entre 150 y 50.000 parásitos asexuados/?l; 2) ausencia de signos o síntomas de peligro o de complicación palúdica; 3) no presentar antecedentes de alergia a los antipalúdicos; 4) ausencia de enfermedad grave (diabetes, falla renal, cardiaca o respiratoria, cirrosis hepática, VIH/sida, enfermedad neuropsiquiátrica,              desnutrición) al momento de diagnóstico de paludismo; 5) no haber recibido ningún tratamiento antipalúdico completo en las últimas 72 horas (o mefloquina en las cuatro últimas semanas), y 6) aceptar participar en el estudio, firmar el consentimiento informado y comprometerse a acudir a los siete controles durante el seguimiento. Diagnóstico de malaria y recuento de parásitos El diagnóstico se hizo mediante gota gruesa, la cual se tiñó con coloración de Field durante 10 minutos. Inicialmente, el diagnóstico lo hizo la microscopista del puesto de salud y las placas que resultaron positivas se entregaron a los investigadores para determinar la parasitemia y
Biomédica 2009;29:307-19 Vásquez AM, Sanín F, Álvarez LG, et al. 310 la gametocitemia; se realizó recuento de anillos y gametocitos contra un total de 200 leucocitos y el resultado se expresó como parásitos/?l de sangre, usando como constante un total de 8.000 leucocitos por microlitro. La gota gruesa se consideró negativa si, después de observar 200 campos microscópicos (objetivo de 100X), no se encontraba ningún parásito. Evaluación clínica Cada uno de los pacientes fue evaluado el día de ingreso (día 0) por un médico y una bacterióloga con una experiencia de cinco años en estudios de eficacia, para determinar la presencia de síntomas o signos indicativos de infección palúdica y descartar la presencia de signos de peligro o de complicación. El tratamiento se suministró de manera supervisada para evaluar la tolerancia y facilitar su cumplimiento. Esquemas de tratamiento Cada esquema se administró en las dosis recomendadas por el Ministerio de la Protección Social de Colombia y la OMS-2006 (cuadro 1). A los pacientes del grupo de artesunato más mefloquina más primaquina, se les suministró una dosis de primaquina en forma única al final del tercer día. Seguimiento Se realizó control clínico y parasitológico a todos los pacientes, mediante búsqueda activa, los días 1, 2, 3, 7, 14, 21, 28, 35 y 42. Se registraron los efectos adversos, como aquellos signos o síntomas que aparecen durante el seguimiento y que no estaban presentes en el momento del ingreso, y aquéllos que, aun estando presentes, se intensificaron durante el seguimiento. Se consideró como efecto adverso serio aquél que comprometía la vida del paciente o involucraba su hospitalización. La relación entre los efectos adversos y el medicamento se clasificó como: ninguna, poco probable, posible, probable y definitiva (17). Análisis estadístico Los datos se analizaron en el programa estadístico     SPSS, versión 10 (SPSS Inc. Chicago II) y en Excel (Microsoft Office 2007), y la base de datos se elaboró en EpiInfo 6.04. Se evaluó la normalidad de las variables densidad de parásitos asexuados y sexuados mediante la prueba de Shapiro-Wilks y no presentaron distribución normal, aun habiendo hecho transformación          logarítmica y de otra índole. Por ello, los datos para estas dos variables se muestran en medianas con sus rangos intercuartílicos y los tratamientos se compararon por medio de la prueba no paramétrica de Mann-Whitney. La comparación de proporciones se realizó con la prueba de ji al cuadrado de Pearson y se consideró un nivel de significancia de 5%. Consideraciones éticas El estudio fue avalado por el Comité Técnico de Investigaciones Médicas de la Facultad de Medicina de la Universidad de Antioquia, en su reunión del del 21 de junio del 2007, Acta 004. Resultados Durante el periodo comprendido entre abril de 2007 y febrero de 2008, se reclutaron 53 pacientes con diagnóstico de malaria por P. falciparum . Tres de los pacientes fueron excluidos por diagnóstico de enfermedad de base durante el seguimiento, malaria mixta o retiro voluntario. Características de la población Las características basales al momento de la admisión de los 25 pacientes asignados a cada grupo, fueron similares en ambos esquemas de tratamiento y se presentan en el cuadro 2. Los síntomas generales de cefalea y escalofrío estuvieron presentes en todos los pacientes en el momento de la admisión; también fueron comunes la sudoración (88%), el dolor osteomuscular (84%) y la astenia (95,3%). Ninguno de los pacientes desarrolló enfermedad grave durante el seguimiento. Los principales hallazgos parasitológicos y de temperatura corporal      en el día 0 se muestran en el cuadro 2. Evaluación de la eficacia terapéutica Durante los 42 días de seguimiento, no se presentó ninguna recurrencia clínica ni parasitológica       con ninguno de los dos esquemas de
Biomédica 2009;29:307-19 311 Eficacia del esquema artesunato, mefloquina, primaquina Cuadro 1. Dosis de artesunato, mefloquina y primaquina suministradas según edad del paciente. Edad AS (tabletas de 200 mg) MQ (tabletas de 250 mg) PQ (15 mg) (años) años Día 0 Día 1 Día 2 Día 0 Día 1 Día 2 Día 2 1-6 50 mg 50 mg 50 mg 250 mg 0,3-0,6 mg/kg 7-13 100 mg 100 mg 100 mg 250 mg 250 mg 250 mg 22,5 mg >13 200 mg 200 mg 200 mg 500 mg 500 mg 500 mg 45 mg AS: artesunato; MQ: mefloquina; PQ: primaquina tratamiento. Se obtuvo respuesta terapéutica adecuada en el 100% (IC95% 86,3%-100%) de los pacientes, tanto para el esquema artesunato más mefloquina más primaquina como para artesunato más mefloquina. Negativización de la parasitemia La proporción de pacientes con gota gruesa positiva para formas asexuadas de P. falciparum disminuyó rápidamente después de suministrar el tratamiento. En el primer día de seguimiento, más de la mitad de los pacientes resolvieron la infección con ambos esquemas; en el día 2, todos los pacientes del grupo de artesunato más mefloquina más primaquina no tuvieron parásitos asexuales en el examen microscópico, en comparación con 4% de pacientes positivos en el grupo de artesunato más mefloquina. El promedio de parásitos asexuados/?l de sangre disminuyó rápidamente con la administración de ambos esquemas de tratamiento y sin diferen- cias estadísticamente significativas entre los dos esquemas, con una completa eliminación de la densidad parasitaria al tercer día de seguimiento. Resolución de la fiebre La desaparición de la fiebre fue más rápida en el grupo de artesunato más mefloquina. Durante el día 1 de evaluación, el 96% de los pacientes con este tratamiento estaban afebriles, en comparación con 84% del grupo de artesunato más mefloquina más primaquina. Un paciente del grupo de artesunato más mefloquina presentó temperatura axilar ?37,5ºC al día 7 de seguimiento, pero no tuvo ninguna asociación clínica ni parasitológica con el episodio anterior de malaria. El comportamiento de la temperatura promedio durante los primeros siete días de seguimiento después de la administración de los esquemas de tratamiento, mostró una normalización de la misma a partir del primer día de seguimiento en ambos esquemas terapéuticos y la permanencia de rangos normales durante los días siguientes de evaluación. Efectos de los esquemas sobre los gametocitos Los gametocitos en el momento de la admisión estaban presentes en 20% de los pacientes, Cuadro 2. Características de base de los pacientes con malaria por P. falciparum involucrados en el estudio. AS-MQ-PQ (n=25) AS-MQ (n=25) Percentil 50 (25-75) Percentil 50 (25-75) Edad 23,8 (12,4-37,1) 20 (13,6-41,1) Parasitemia 3.120 (940-5.440) 3.280 (1.220-7.140) Gametocitemia 0 (0-0) 0 (0-20) Temperatura axilar (ºC) 37 (36,4-38,4) 37,4 (36,7-38,2) Antecedentes de malaria/vida 0 (0-1) 0 (0-2) Uso previo CQ n (%) 2 (8) 4 (16)

Síguenos

X