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Estudio del uso de midazolam

Universidad Autónoma de Barcelona Fundación Instituto Catalán de Farmacología Maestría en Farmacoepidemiología Estudio del uso de midazolam

Enviado* el 01/01/2011 01:19
Universidad Autónoma de Barcelona Fundación Instituto Catalán de Farmacología Maestría en Farmacoepidemiología Tesis de Investigación, Requisito parcial para optar por el Título de Magíster en Farmacoepidemiología Estudio observacional del uso de midazolam genérico en el Instituto Oncológico Nacional de Panamá, para la sedación conciente en pacientes sometidos a gastroscopía. Investigador y candidato a Magíster Dr. Víctor Guillermo Serrano Espinosa Director de Proyecto de Investigación Dr. Albert Figueras S. Barcelona, Mayo 2005.
IN DICE Página Resumen 2 I.  Introducción 3 II.   Eficacia y Efectividad 5 III.  La falla terapéutica 7 IV.  La sedación en la gastroscopía 11 V.  Farmacología principal del midazolam 14 VI.  El midazolam en la sedación para la gastroscopía 19 VII.   Planteamiento del problema y justificación 23 VIII.  Objetivos 26 IX.  Diseño y método del estudio 27 Tipo de estudio 27 Población estudiada y lugar de estudio 27 Criterios de inclusión 27 Criterios de exclusión 27 Muestra 27 Operacionalización de las variables 27 Método de estudio y recolección de datos 32 Procesamiento y análisis de los datos 34 X.  Resultados 36 XI.  Discusión de los resultados 49 XII.   Conclusiones y recomendaciones 55 Bibliografía 56 2
RESUMEN La falla terapéutica puede tener varias causas, desde problemas de calidad del medicamento hasta problemas en el uso del medicamento. En el Centro Nacional de Farmacovigilancia de Panamá se recibieron algunas notificaciones de falla terapéutica con el uso de midazolam genérico en el Instituto Oncológico Nacional. Para verificar la presencia de la falla terapéutica y en una primera aproximación para saber si podía estar relacionada con un problema en el uso del medicamento, se realiza un estudio farmacoepidemiológico, observacional, descriptivo, de corte transversal, de tipo cualitativo para estudio de la pauta terapéutica. Se investigan todos los pacientes sometidos a sedación conciente con midazolam genérico para los procedimientos de gastroscopía, durante un mes consecutivo, durante la práctica clínica habitual en el Instituto Oncológico Nacional. Los resultados revelan que no es evidente la presencia de falla terapéutica con el uso de midazolam genérico. Todos los pacientes alcanzan algún grado de sedación en la escala de Ramsay, de los cuales solamente cuatro logran un nivel de sedación de 2 puntos y el resto llegan a niveles de 3 y 4 puntos en la escala, habiendo recibido en promedio una dosis total de 4,83 ± 1,44 mg. Todas las gastroscopías se realizan sin dificultades. Como reacciones adversas las más frecuentes que ocurren son hipoxemia e hipotensión. Se determina y concluye que no se realiza individualización del tratamiento en ningún paciente y que existen patrones de mal uso del medicamento, mismos que pueden disminuir el beneficio o aumentar el riesgo. PALABRAS CLAVE Eficacia, efectividad, falla terapéutica, uso de medicamentos, pauta terapéutica, midazolam, sedación conciente,  gastroscopía. Panamá, 2004. 3
I. INTRODUCCION El sistema de salud se enfrenta a problemas sanitarios para los cuales requiere de herramientas para la solución de los mismos. Una de estas herramientas son los medicamentos, los cuales seleccionados y usados bajo los principios de eficacia, seguridad, conveniencia y costo pueden contribuir a solucionar las principales patologías de una población determinada. Los distintos medicamentos obtienen el permiso para su comercialización luego de demostrar eficacia en ensayos clínicos controlados (contra placebo o contra otro medicamento),  un tipo de estudios en los cuales existen las condiciones ideales de uso del medicamento y de seguimiento de los pacientes (1) . Cuando en la práctica clínica los médicos utilizan los distintos tipos de medicamentos esperan que sean efectivos para solucionar o mejorar la enfermedad del paciente. Pero en la práctica médica las condiciones de uso no son siempre ideales pues varios factores pueden afectar la forma en que se prescriben y utilizan estos medicamentos. Entonces la efectividad de un medicamento utilizado en la práctica clínica no siempre es igual a la eficacia que mostró en un ensayo clínico controlado. Un medicamento también puede tener efectos perjudiciales o indeseados sobre la salud. Estos efectos o reacciones adversas pueden ser de distinta gravedad y de su estudio se encarga la Farmacovigilancia, una rama de la Farmacoepidemiología que se encarga de observar, registrar, analizar y reportar los efectos que producen los fármacos administrados de forma aguda o crónica en una población o subgrupo de pacientes expuesto a tratamiento específico (1) . En los estudios de Farmacovigilancia se establece la relación causal, se estima el riesgo en la población expuesta y se identifica factores que puedan aumentar el riesgo de reacciones adversas, tales como las interacciones farmacológicas o patologías preexistentes. Pero otro de los resultados que se pueden dar con el uso de un medicamento es la falta del efecto terapéutico deseado (2) . Esta falla o fracaso terapéutico es un problema del cual muchas veces los médicos se quejan durante el uso de un medicamento. La falta de eficacia terapéutica puede ocurrir en determinadas situaciones y ser causada por diferentes mecanismos. Se ha dicho que su observación puede dar información sobre un uso inapropiado, interacciones farmacológicas o alteraciones metabólicas y que por eso es importante notificar la falta de eficacia como un efecto adverso, sobre todo cuando es inesperada o inexplicable (3) . El mal uso de los medicamentos puede afectar el resultado que se desea, o sea causar que el beneficio sea menor, que ocurran reacciones adversas y lógicamente que no se obtenga el beneficio (falla terapéutica). Cuando no se tienen en cuenta las condiciones clínicas del paciente, es más probable que el comportamiento farmacocinético modificado del medicamento pueda hacer que 4
haya una falta de eficacia y por eso es importante individualizar el tratamiento. La falta de cumplimiento por parte del paciente es otra causa de fracaso terapéutico. También cuando la calidad farmacéutica de los medicamentos no es buena puede ocurrir una falla terapéutica. Para tener más garantía de que un medicamento es de buena calidad, las autoridades sanitarias deben exigir que los laboratorios fabricantes cumplan con las buenas prácticas de manufactura y en el caso de algunos medicamentos genéricos puede ser necesario que también posean datos de bioequivalencia. Factores adicionales son los de estabilidad del producto, condiciones inapropiadas de almacenamiento, de transporte, etc. En Panamá existe el Centro Nacional de Farmacovigilancia, dependencia de la Dirección Nacional de Farmacia y Drogas, creado mediante la Ley No. 1 del 10 de enero de 2001. Este centro es el encargado de evaluar y tomar decisiones sobre sospechas de reacciones adversas, fallas terapéuticas y fallas farmacéuticas. Se trata de un centro de reciente creación que a la fecha se ha encargado de la divulgación de los diferentes programas y actividades del mismo; no obstante no cuenta con todo el personal capacitado para realizar las labores inherentes para lo que fue creado. En este centro se recibieron varios reportes de sospecha de falla terapéutica ocurridos con el uso de midazolam genérico y que provenían en especial del Instituto Oncológico Nacional. Durante ese tiempo, los representantes del laboratorio productor del midazolam original visitan varias veces el departamento de Farmacovigilancia y en cierta forma presionan para que se revise la calidad del genérico. Entonces el Centro Nacional de Farmacovigilancia motivado por el aumento de estos reportes y por la necesidad de valorar si realmente existía una falla terapéutica y si esta podía ser por un problema en la calidad del medicamento o solamente un problema en el uso del midazolam, inicia en conjunto con el Programa Universitario de Farmacovigilancia un estudio observacional en el Instituto Oncológico Nacional, en el cual con una metodología sencilla se pudiera lograr tener datos que ayudasen a despejar la problemática existente en ese momento. 5
II.   EFICACIA Y EFECTIVIDAD La eficacia se define como el grado en el que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio originan un resultado beneficioso en condiciones ideales. De manera ideal, la determinación de la eficacia se basa en los resultados de un ensayo clínico controlado aleatorizado (1). La efectividad es el grado en el que una determinada intervención, procedimiento, régimen o servicio puestos en práctica logran lo que se pretende conseguir para una población determinada. Las diferencias entre el ensayo clínico controlado y la práctica clínica se exponen en la siguiente tabla y permiten comprender porque la eficacia y la efectividad pueden ser distintas: Tabla Nº1- Diferencias entre el ensayo clínico controlado y la práctica clínica. Característica Ensayo clínico controlado Práctica clínica habitual Número de pacientes 100 - 1000 10000 - 1000000 Problem a estudiado Bien definido Mal definido y a menudo con enfermedades asociadas. Duración Días - semanas Días - años Población Se excluyen los pacientes con contraindicaci ones potenciales, mujeres embarazadas, niños, ancianos,  etc. Potencialmente toda la población. Ocurre mayor heterogeneidad. Otros tratamientos A menudo se evitan. Es probable que los pacientes tomen más de un fármaco a la vez. Dosis Generalmente fijas. Generalmente variables. Forma de uso Generalmente continua. A menudo intermitente. Condiciones Seguimiento riguroso, mayor información. Seguimiento menos riguroso, paciente menos informado. Fuente: Laporte JR, Tognoni G. Principios de epidemiología del medicamento, 1993. Como se ve en el cuadro anterior, las diferencias entre el ensayo clínico y la práctica clínica son varias e importantes.  Por eso al utilizar los medicamentos en la 6
práctica médica, la efectividad puede ser distinta porque depende de la eficacia del producto, el diagnóstico preciso del médico, las condiciones de calidad farmacéutica del producto, la información dada al paciente, las características clínicas del paciente, la utilización concurrente de otros medicamento y de las condiciones y características del lugar donde se utiliza el medicamento (1) . Es importante decir que la eficacia terapéutica no es más que una alta probabilidad de mejoría clínica con el uso de un medicamento o intervención comparando con placebo o contra otro medicamento, en desenlaces seleccionados que varían en su relevancia clínica (4) . En un mismo ensayo clínico no todos los pacientes responden al tratamiento. Por ejemplo si un fármaco tiene como resultado una eficacia del 90% esta claro que no fue eficaz en un 10% de los pacientes. También si en el grupo placebo no hubo resultados en un 40% de los pacientes significa que en el otro 60% sí hubo el efecto deseado aunque no hayan tomado una sustancia activa. De tal manera, que en la práctica clínica, el término de ineficacia ha de ser una situación frecuente y coexistente que no involucra circunstancias raras y excepcionales. Además, la efectividad de un medicamento también depende de los vínculos de una larga cadena de procesos: manufactura, regulación, control de calidad, promoción, distribución, prescripción, dispensación y uso. Como la forma de uso del medicamento es un factor para que haya efectividad, los médicos podrían no darse cuenta o no saber que un problema en el uso es la causa de la falta del resultado esperado y equivocadamente asumir en un primer momento que se trata de una falla terapéutica originada en la calidad del producto. 7
III.  LA FALLA TERAPEUTICA Una falla terapéutica (o fracaso terapéutico o falta de eficacia en el tratamiento) podría tener muchos orígenes. Podría deberse a errores en el diagnóstico, errores en la selección del medicamento, errores en la dosis utilizada, el uso de un medicamento de mala calidad farmacéutica, la falta de cumplimiento del tratamiento por el paciente, una mala biodisponibilidad del medicamento o una falta de eficacia del producto, por errores de medicación o por el aparecimiento de reacciones adversas al medicamento (4) . Entonces cuando un médico se encuentra con un paciente que tiene inesperadamente una falla en la respuesta a una terapia, le surgen algunas consideraciones: ha tomado la droga prescrita pero no ha respondido a ella, no ha tomado la medicación recomendada o ha tomado un medicamento con un defecto farmacéutico, etc. Pero hay una primera consideración más importante que debería el médico hacerse:  se ha usado o no adecuadamente el medicamento. El mal uso de los medicamentos puede afectar el resultado que se desea y llevar a una falta de eficacia terapéutica. Para mejorar el uso de los medicamentos, o sea que se utilice el medicamento más adecuado para la patología, a la dosis e intervalos adecuados y por el tiempo correcto, se ha propuesto nuevas formas de enseñanza como la terapéutica razonada. En esta forma de realizar la terapéutica, para la selección del mejor medicamento se valoran los siguientes criterios: eficacia, seguridad, conveniencia y costo (5) . La fuente de información para hacer estos juicios es la literatura científica. Pero aunque se haya seleccionado bien el medicamento, la falla terapéutica puede ocurrir si el médico no ha tenido en cuenta las características clínicas del paciente, porque una de las principales causas de falla terapéutica se encuentra en los procesos farmacocinéticos. Por esto es necesario que el médico tenga en cuenta las condiciones del paciente, para que identifique posibles aspectos que modificarán el comportamiento del medicamento dentro del organismo y proceda a realizar una buena individualización del tratamiento. De forma mucho más amplia se ha dicho que las fallas terapéuticas pueden ocurrir en cualquier paso de la cadena del medicamento (registro-comercializacióndistribución-prescripción-dispensación-uso)                                            y que dependen de un complejo proceso de factores sociales y médicos (4) . Entre estos motivos se encuentran: ?Medicamentos comercializados que no son de elección en su clase terapéutica y aquellos que se han retirado por las reacciones adversas que provocan (problema en los eslabones del registro y comercialización). ?Medicamentos nuevos que son muy promocionados y que tienen defectos en sus estudios clínicos (problema en los eslabones de comercialización y promoción,  afectando la prescripción). 8
?Patrones de prescripción lejanos a lo optimo, o sea que no se utilizan lo de elección o se usan mal (problema en los eslabones de prescripción y uso). ?Uso de medicamentos mas caros pero sin ventajas (problema en los eslabones de prescripción y dispensación). ?Uso de medicamentos con alto riesgo de reacciones adversas (problema en el eslabón de prescripción). Una razón para que hayan estos problemas relacionados con la falla terapéutica es que la industria farmacéutica conduce investigaciones destinadas a cubrir sus propios intereses y no tanto para responder a las necesidad de la práctica médica. Entonces en los ensayos clínicos se termina evaluando medicamentos antes que las mismas enfermedades y sus mejores tratamientos. Pero también existe como problema la forma de autorizar la comercialización de los medicamentos, muchas veces dando más importancia a los datos de superioridad o no inferioridad contra otros medicamentos, antes que los datos sobre la eficacia relativa y la razón costo-beneficio. Las agencias reguladoras valoran la calidad, la eficacia y la seguridad fuera del contexto de cómo los medicamentos se prescriben, dispensan y usan. Las normas actuales se basan en los lineamientos expuestos en la Conferencia Internacional de Armonización, mismas que no contemplan aspectos como el retiro de medicamentos obsoletos, la información que hay que dar a los médicos o consumidores, el uso de los nombres genéricos o de marca, la transparencia en las licitaciones y los precios, el monitoreo de la seguridad del medicamento y el acceso a la información (4) . Aspectos todos los anteriores que son muy importantes dentro del comportamiento del medicamento en la sociedad luego de que se ha comercializado. Factores adicionales para que un medicamento no tenga la misma eficacia que mostró en los ensayos clínicos cuando se lo utiliza en la práctica médica son las fallas en el control de calidad, su vigilancia es responsabilidad que le compete a la autoridad reguladora. La falta de control de las buenas prácticas de manufactura, mismas que acompañadas de un sistema inefectivo de licencia y con errores en las regulaciones de la autoridad competente, sin que haya un control sobre la fabricación, importación, almacenamiento y venta de los medicamentos, facilitan la aparición de productos farmacéuticos defectuosos y pueden contribuir con los problemas de fallas terapéuticas (2) . Por eso en los países en vías de desarrollo como los latinoamericanos, incluyendo nuestro país Panamá, es más fácil que ocurran fallas terapéuticas porque las normas de regulación del mercado no son muy buenas, el control de calidad es variable, hay poca capacitación de los médicos, el problema económico dificulta el acceso a los productos y la información independiente sobre los medicamentos es insuficiente (4) . Cuando en estos países dentro del sistema de compra de medicamentos predomina el factor de costo, sin contar con criterios de control de 9
calidad se corre el riesgo de adquirir medicamentos de dudosa calidad lo que llevaría a una de las causas de posibles fallas terapéuticas. La falla terapéutica como se ha expuesto puede ocurrir por muchos motivos durante la práctica médica, siendo también cierto que siempre ocurre que una proporción de los pacientes tratados no responde adecuadamente y eso no es indicativo de falta de eficacia,  sino un fenómeno completamente normal. Según el Diccionario Médico para Actividades Reguladoras (Med DRA) y el Diccionario de Terminología de Reacciones Adversas de la Organización Mundial de la Salud (WHO-ART) , en el término "inefectividad terapéutica" responde a causas como las interacciones farmacológicas, resistencia bacteriana, tolerancia y taquifilaxia, y defectos farmacéuticos como fármacos subestándar, adulterados y medicamentos de contrabando. Muchos de estos términos caen dentro del área de la Farmacovigilancia, pero algunos necesitan una especial consideración porque su inclusión en los sistemas de notificación espontánea puede favorecer el uso inadecuado del propio sistema (2) . Se ha dicho que de la observación de las fallas terapéuticas se puede llegar a saber si existen usos inapropiados de los medicamentos, interacciones farmacológicas o alteraciones metabólicas y que por eso sería importante notificar la falla terapéutica como un efecto adverso, sobre todo cuando es inesperada o inexplicable (3) . Pero es muy importante recalcar que la calidad o mala calidad de los medicamentos genéricos no se puede evaluar a través de la notificación voluntaria (2) . De realizarse reportes de falla terapéutica se estaría utilizando mal el sistema de notificación voluntaria en un Centro de Farmacovigilancia, sobre todo cuando la misma industria farmacéutica anima a los médicos a notificar falta de eficacia de medicamentos genéricos y se pasa de notificar reacciones adversas a notificar falta de respuesta a los genéricos. Aunque también esta claro que cuando la calidad farmacéutica de los medicamentos no es adecuada es más probable que ocurra una falla terapéutica, para determinar que un medicamento es de buena calidad, las autoridades sanitarias deben exigir y vigilar que los laboratorios fabricantes cumplan con las buenas prácticas de manufactura. En el caso de los medicamentos genéricos es indispensable que estos tengan equivalencia farmacéutica y para algunos es necesario también que pose an bioequivalencia (6) . Pero el asunto de la bioequivalencia ahora es muy explotado por los laboratorios productores de los medicamentos originales, argumentando que esta es la razón para que los genéricos no tengan la misma eficacia que los de marca. Muchas veces, lo de la necesidad e importancia de la bioequivalencia es topado durante las prácticas de visita médica. Los laboratorios inducen entonces al médico a pensar sistemáticamente que siempre que se enfrenta a una falla en la respuesta al tratamiento cuando ha estado utilizando un genérico, debe deberse a un problema de calidad (concretamente a lo de biodisponibilidad) antes que a alguna de las otras causas que hemos mencionado. 10
Exigir que los genéricos tengan estudios de bioequivalencia puede ser importante en algunos casos pero no absolutamente en todos. Tendría mucho justificativo para aquellos medicamentos con un estrecho margen terapéutico (como la digoxina, la teofilina, etc.) y que por lo tanto requieren poseer un comportamiento idóneo luego de administrados al paciente (6) . Para aquellos que su efecto clínico beneficioso no puede ser valorado clínicamente y de forma rápida durante el uso, sin comprometer el estado de salud del paciente (como los antibióticos). Pero para muchos medicamentos se puede valorar el efecto durante la práctica clínica y sin que se llegue a poner en serio peligro la salud, es posible mejorar el resultado con un aumento de la dosis (como un antihipertensivo, un analgésico y un hipno- sedante). Como se ve el panorama llega a ser muy complejo. Las investigaciones y las regulaciones se dirigen al medicamento y no al problema, la falta de educación y capacitación a los médicos por parte de las agencias reguladoras e independientes permite que estos espacios sean ocupados por la misma industria farmacéutica, la cual promoviendo la prescripción y uso de sus productos (sobre todo los más nuevos y más caros) dirige la atención en contra de los genéricos, argumenta la necesidad de exigirles siempre bioequivalencia, induce la notificación de fallas terapéuticas y termina presionando a la autoridad reguladora para que tome acciones al respecto, influyendo al final en los criterios de selección, prescripción y adquisición de los medicamentos en los sistemas de salud. 11

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