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Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ...

Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25 / 16 Artículo original Dra. María del C. Covas*, Dra. María S. Medina*, Dra. Silvia Ventura*, Lic. Dora Gamero**, Dr. Antonio Giuliano*, Dra

Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25  /  16
Artículo original
Dra. María del C. Covas*, Dra. María S. Medina*, Dra. Silvia Ventura*,
Lic. Dora Gamero**, Dr. Antonio Giuliano*, Dra. María E. Esandi* y
Dr. Ernesto Alda*
Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO
y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de
término: factores predictivos precoces
ABO hemolytic disease and developing of significant
hyperbilirubinemia in term newborns: early predictive factors
RESUMEN
Introducción . El alta hospitalaria precoz ha incre-
mentado el riesgo de desarrollar ictericia grave en
recién nacidos de término (RNT) con enfermedad
hemolítica por incompatibilidad ABO.
Objetivos . a) Identificar factores que permitan pre-
decir el desarrollo de ictericia grave (que requiere
fototerapia), en la primera semana de vida; b) ana-
lizar la capacidad predictiva de la bilirrubina indi-
recta (BI) determinada entre las 24 y 36 h para
predecir el desarrollo de ictericia grave entre el 2º y
el 7º días de vida.
Material y métodos . Posterior al consentimiento
informado, se realizaron determinaciones de labo-
ratorio entre las 24 y 36 h, 3º, 4º-5º y 6º-7º días de
vida. La capacidad predictiva de la BI entre las 24
y 36 h se evaluó mediante el análisis de la curva de
eficacia diagnóstica (ROC) y la determinación de
la sensibilidad,  especificidad, valor predictivo po-
sitivo (VPP) y negativo (VPN) de distintos valores
límite de BI.
Resultados . Ciento setenta y dos (172) de 1.263 RNT
(13,6%) presentaron incompatibilidad ABO. Se in-
cluyeron 126 niños, de los cuales 28 (22%) presenta-
ron ictericia grave. Estos últimos presentaron valo-
res de BI entre las 24 y 36 h más elevados que
aquellos RNT que no desarrollaron ictericia grave.
Se excluyeron 46 niños (33 sin consentimiento, 11
controles incompletos y 2 por razones clínicas). Un
valor de BI ?8,75 mg% entre las 24 y 36 h fue el punto
de corte que presentó la menor tasa de clasificación
incorrecta: sensibilidad 78%, especificidad 83%, VPP
45% y VPN 95%.
Conclusiones . La BI entre las 24 y 36 h de vida,
contribuiría a identificar a los recién nacidos a término
    con incompatibilidad ABO que presentan un
riesgo mayor de presentar ictericia grave entre el 2º
y el 7º días de vida.
Palabras clave: ictericia neonatal, incompatibilidad
ABO, alta precoz.
SUMMARY
Early hospital discharge has increased the risk of
severe jaundice in term neonates with ABO incompatibility
          and hemolytic disease.
Aims . a) To identify predictive factors of severe
hyperbilirubinemia (requiring phototherapy) in
the first week of life; b) to determine the serum
unconjugated bilirubin (UB) level cutoff at 24-
*Servicio de
Neonatología.
**Bioquímica.
Laboratorio Central.
Hospital Privado del Sur.
Bahía Blanca.
Conflicto de intereses:
nada que declarar.
Correspondencia :
Dr. Ernesto Alda.
eralda@criba.edu.ar
Recibido: 25-6-08
Aceptado: 28-11-08
36 hours that better predicts severe hyperbi-
lirubinemia.
Method . After parental consent was obtained, lab
tests were measured at 24-36 hours, 3rd, 4-5th, 6-7th
days of life. Predictive capacity of the serum UB
level was assessed through the ROC curve analysis
and estimation of the sensitivity, specificity and
positive and negative predictive values of different
serum UB level cut-offs.
Results . ABO incompatibility was identified in 172
(13.6%) of 1.263 healthy term newborns; 126 babies
were included, 28 of them (22%) developed severe
hyperbilirubinemia; 46 were excluded (33 did not
grant consent, 11 were lost to follow up and 2
received NICU's care). These last had higher UB
level at 24-36 hours than those that did not develop
the condition during the first week of life. A serum
UB value of 8.75 mg% at 24-36 hours showed the
best performance: sensitivity 78%, specificity 83%,
positive predicted value 45% and negative 95%.
Conclusions . Serum UB at 24-36 hours of life might
contribute to identify those term newborns with
ABO incompatibility that have the highest risk of
developing severe jaundice.
Key words: neonatal jaundice, ABO incompatibility,
early discharge.
INTRODUCCIÓN
La enfermedad hemolítica ABO del
feto y el recién nacido es una patología
inmunológica producida por isoanticuer-
pos. Estos anticuerpos (anti-A y anti-B)
son naturales y están presentes en el suero
de casi todas las personas del grupo O; su
presencia se produce naturalmente, por
estimulación con sustancias contenidas
en alimentos o bacterias; esto explicaría la
posibilidad de que el primer hijo (grupo A
o B) estuviera afectado.
La enfermedad hemolítica ABO tiende
a ocurrir en madres con altos niveles de
anticuerpos (IgG), únicos capaces de atra-


Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de término: factores predictivos precoces  / 17
vesar la placenta, pero su determinación directa es
difícil. Tanto la prueba de Coombs cuanto la detección
    de anticuerpos por otros métodos tienen esca-
so valor predictivo para la hemólisis.1
La tendencia actual a dar el alta hospitalaria
precoz por razones médicas, sociales y económicas,
    ha incrementado la morbilidad en recién naci-
dos de término debido al desarrollo de enfermeda-
des que, dada la brevedad de la internación con-
junta, no logran ser identificadas de manera opor-
tuna. Se ha demostrado que los recién nacidos cuya
alta hospitalaria se otorga antes de las 72 h del
parto presentan un riesgo de readmisión mayor,
comparado con los que se externan después, y la
ictericia es la causa comunicada más frecuente de
readmisión en el período neonatal precoz.
2-5, 6-10
A
esto se agrega el hecho de que un número elevado
de recién nacidos (>10%) no serían controlados
después del tercer día de vida.
11
Por otra parte, un
estudio mostró que el 0,36% de los recién nacidos
sanos de término con ictericia leve y alta después
de las 72 h de vida, también pueden desarrollar
hiperbilirrubinemia moderada y grave.7
Estos factores contribuirían a explicar la reaparición
    de casos de ictericia nuclear ( kernicterus ) en los
últimos años, que tanto han preocupado a la comu-
nidad médica y público en general: en Estados
Unidos, se comunicaron 22 casos entre 1991 y 1995.12
Como respuesta al incremento en los casos de
esta enfermedad se ha buscado el modo de identi-
ficar, de manera precoz, a aquellos grupos de recién
    nacidos con riesgo más elevado de presentar
esta patología. Diversos estudios han investigado
el valor de la bilirrubina obtenida en el primer día
de vida, como factor predictivo del desarrollo de
hiperbilirrubinemia grave por enfermedad hemolítica
      ABO, en recién nacidos de término.
13-16
Sarici
y col.17 establecieron la utilidad de la determinación
    de bilirrubina total en las primeras 6 h de vida,
para predecir el desarrollo de ictericia grave en los
primeros cinco días de vida. Esta información permitiría
       iniciar fototerapia en forma precoz y preve-
nir riesgos de tratamientos más complejos (exan-
guinotransfusion es) y la aparición de kernicterus .
Sobre la base de los resultados de este estudio, los
autores elaboraron un nomograma que diferencia
tres zonas de acuerdo al riesgo de desarrollo de
hiperbilirrubinemia grave que requiere tratamien-
to (alto, moderado y bajo riesgo) ( Figura 1 ).
En el Servicio de Neonatología del Hospital
Privado del Sur (HPS) se decidió adoptar el nomo-
grama de Sarici para sistematizar el control y ma-
nejo de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos de
término con incompatibilidad ABO. Teniendo en
cuenta la escasa información disponible sobre la
frecuencia y manejo de este cuadro en nuestro país,
se realizó un estudio cuyo propósito fue describir
su incidencia en una población de recién nacidos a
término e identificar factores que permitan prede-
cir, de manera precoz, aquellos recién nacidos con
mayor riesgo de desarrollar ictericia grave. Esta
información permitiría un seguimiento más estric-
to de estos casos y, eventualmente, la indicación
del tratamiento de manera más oportuna, redu-
ciendo así el riesgo de aparición de complicaciones
graves ( kernicterus ).
OBJETIVOS
Primarios
•Identificar factores que permitan predecir, de
manera precoz, el desarrollo de ictericia grave
en la primera semana de vida de recién nacidos
con incompatibilidad ABO.
•Analizar la capacidad predictiva de los valores
de bilirrubina indirecta determinada entre las
24 y 36 h de vida e identificar el punto de corte
con el que se logra la menor tasa de clasificación
incorrecta de desarrollar ictericia grave.
Secundarios
•Describir la incidencia anual de incompatibili-
dad ABO en la población de recién nacidos a
término asistidos en el Servicio de Neonatología
   del HPS.
FIGURA 1. Nomograma de riesgo para desarrollar ictericia
grave (>P900)
Fuente: Tomado de Sarici SU, Yurdakok M, Serdar MA, et al.
(cita 17).
Nota aclaratoria: En el nomograma se definen las zonas de
riesgo para desarrollar ictericia: ZRE significa zona de riesgo
elevado, ubicándose por arriba del P90avo; ZIAR es la zona
intermedia alta, entre los P60avo y 90avo; ZIBR representa la
zona intermedia baja, entre los P60avo y 35avo y ZRB o zona de
bajo riesgo para los <P35avo.
Edad (horas)
63
05
47
8
102
20
15
10
5
0
ZRB
ZRE
ZIAR
ZIBR
percentilo 90avo
percentilo 60avo
percentilo 35avo
Bilirrubina
sérica
(mg/dl)


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•Comparar la evolución de la bilirrubina en los
primeros 6 días de vida, entre los recién naci-
dos con incompatibilidad ABO que requirie-
ron tratamiento con fototerapia y los que no lo
requirieron.
POBLACIÓN Y MÉTODOS
Diseño
Estudio de cohorte prospectivo.
Población
Criterios de elegibilidad: Recién nacidos de término
  (? 37 semanas de gestación) nacidos en el Hospital
   Privado del Sur de Bahía Blanca, en un período de
12 meses consecutivos (20/03/2005-19/03/2006).
Criterio de inclusión: Recién nacidos con grupo
sanguíneo A o B de madre O Rh positivo o negativo.
Criterios de exclusión: a) Madre Rh negativa sen-
sibilizada; b) recién nacidos cuyos padres no otor-
garon el consentimiento informado.
Criterio de eliminación: a) Recién nacido que requirió
      internación en las primeras 72 h de vida,
excepto por ictericia; b) recién nacido en quien no
fue posible completar el algoritmo de seguimiento
de manera apropiada.
METODOLOGÍA
Se solicitó el consentimiento informado a los
padres de todos aquellos recién nacidos de término
que cumplieron el criterio de inclusión.
Entre las 24-36 h se realizó titulación de agluti-
ninas A o B (con mercaptoetanol y sin él) en la
madre y determinaciones del hematócrito, prueba
de Coombs directa, bilirrubina total y fraccionada,
esferocitos y reticulocitos en todos los recién naci-
dos incluidos. La determinación de la bilirrubina y
el hematócrito se repitieron entre las 48-60 h, 72 y
126 h y en el 6º-7º días según algoritmo de segui-
miento de la incompatibilidad ABO adoptada por
el servicio ( Figura 2 ). Se consideró que un niño
presentaba ictericia grave, cuando en alguna de las
determinaciones requirió tratamiento con fotote-
rapia, al presentar valores de bilirrubina total en la
zona de alto riesgo del nomograma de Sarici17
(>P90avo). De acuerdo a las horas de nacido, se
establecieron diferentes puntos de corte.
Cuando la bilirrubina total superó los 20 mg%,
se trató al recién nacido con doble fuente de fotote-
rapia (superior e inferior). El tratamiento se realizó
en internación conjunta con su madre.
Como variables independientes se considera-
ron, además de las determinaciones de laboratorio,
los siguientes antecedentes perinatales: gestación,
abortos previos, incompatibilidad ABO previa con
requerimiento de fototerapia, tipo de parto, sexo,
peso de nacimiento y al alta hospitalaria (determi-
nados por balanza de báscula con pesas corredi-
zas), edad gestacional (por fecha de última menstruación
        corroborada por el método de Capurro),
puntuación de Apgar, alimentación en la primera
semana (lactancia materna exclusiva, suplementación
    artificial o mixta).
Se determinaron en el recién nacido: grupo
sanguíneo, Rh, prueba de Coombs directa, hematócrito,
        reticulocitos, esferocitos, bilirrubina total y
directa. No se realizaron la prueba de elusión de
anticuerpos en el recién nacido, ni la investigación
de anticuerpos irregulares con panel selector en el
suero materno.
Para el dosaje de bilirrubina directa y total, se
utilizó un sistema birreactivo, por reacción de punto
  final, con muestras de suero o plasma, mediante
un analizador automático de química clínica. Para
determinar bilirrubina directa, la muestra fue solu-
bilizada en medio ácido y la bilirrubina medida por
la formación de azobilirrubina con dicloroanilina
diazotada. El color formado fue proporcional a la
concentración de bilirrubina directa de la muestra.
Exactitud del método utilizado : el error sistemático
proporcional medio, obtenido a un valor de 1,4, fue
0,01 mg/dl (0,7%). El sistema utilizado permite
dosar concentraciones de bilirrubina directa hasta
12 mg/dl, minimizando la necesidad de dilución
de muestras con concentraciones elevadas. La bili-
rrubina indirecta fue separada de la albúmina y
solubilizada por acción de un acelerador. Las
bilirrubinas directa e indirecta fueron medidas por
la formación de azobilirrubina con dicloroanilina
diazotada. El color formado fue proporcional a la
concentración de bilirrubina total de la muestra.
Exactitud del método utilizado : el error sistemático
proporcional medio, obtenido a un valor de 1,4,
fue 0,02 mg/dl (1,2%). El sistema utilizado permi-
te dosar concentraciones de bilirrubina total hasta
30 mg/dl sin necesidad de diluir las muestras.
La prueba de antiglobulina indirecta para la
titulación de aglutininas A o B se realizó de la
siguiente manera: los hematíes fueron suspendi-
dos en solución salina y enfrentados con el suero
que contenía los anticuerpos. Se incubó a 37 ºC para
favorecer la reacción ag-ac; se efectuaron los lava-
dos y se adicionó el reactivo de Coombs, evaluándose
    posteriormente la aglutinación. Con este pro-
cedimiento se detectaron anticuerpos IgM e IgG.
Para distinguirlos se realizó, paralelamente, el mis-
mo procedimiento, pero tratando una alícuota del
suero con 2-mercaptoetanol diluido 1/100 para
neutralizar la IgM, de manera de titular solamente
los anticuerpos IgG, que son los que atraviesan


Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de término: factores predictivos precoces  / 19
FIGURA 2. Algoritmo de seguimiento de la incompatibilidad ABO en recién nacidos de término
Entre 24-36 h de vida
Hto. reticulocitos, esferocitos
Coombs directa
Bi
24 h < 7 mg %
30 h < 8 mg %
36 h < 9 mg %
24 h 7-10,9 mg %
30 h 8-11,9 mg %
36 h 9-12,9 mg %
24 h ? 11 mg %
30 h ? 12 mg %
36 h ? 13 mg %
Fototerapia
Control con Bi en 24 h
Control entre las 72 y 126 h
con Bi (pesquisa neonatal)
Entre 48-60 h de vida
Bi Hto
48 h ? 14 mg %
54 h ? 15 mg %
60 h ? 16 mg %
48 h 10-13,9 mg %
54 h 11-14,9 mg %
60 h 12-15,9 mg %
Fototerapia
Control con Bi en 24 h
Control entre 72-126 h de vida
con Bi (pesquisa neonatal)
Fototerapia
Control con Bi en 24 h
Control clínico al 7º día
72 h < 13 mg %
90 h < 14 mg %
96 h < 15 mg %
102 h < 16 mg %
108 h < 17 mg %
126 h < 18 mg %
72 h 13-16,9 mg %
90 h 14-17,9 mg %
96 h 15-18,4 mg %
102 h 16-18,9 mg %
108 h 27-19,9 mg %
126 h 18-19,9 mg %
72 h ? 17 mg %
90 h ? 18 mg %
96 h ? 18,5 mg %
102 h ? 19 mg %
108 h ? 20 mg %
126 h ? 20 mg %
Bi: Bilirrubina total.
Hto: hematócrito.
•Todo RN con valor superior a 20 mg ingresa en fototerapia
(cualquiera sea su edad posnatal).
•Todo RN con valor de Bi estable en dos controles sucesivos, será
controlado clínicamente en 48 h.
•Todo RN con valor de Bi inferior en 1 mg con respecto al inmediato
anterior, finaliza el seguimiento por laboratorio y se controlará
clínicamente según criterio médico.
Control 6º-7º días


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placenta y producen la enfermedad hemolítica. Se
procedió a informar anticuerpos totales sin trata-
miento con 2-mercaptoetanol y anticuerpos IgG
con 2-mercaptoetanol. Se utilizó suero de la madre
del recién nacido, el cual se enfrentó con un pool de
glóbulos A o B según el grupo del niño. El título en
ambos casos se informó como la mayor dilución del
suero que presentó aglutinación.
Métodos de análisis de datos
La frecuencia de incompatibilidad ABO en recién
    nacidos de término se estimó por medio de la
incidencia acumulada. Los factores predictivos de
ictericia grave se identificaron por medio del análisis
     bifactorial (prueba de la Ji al cuadrado [?2] en
el caso de variables categóricas y de comparación
de las medianas en el caso de las variables cuanti-
tativas) y multifactorial, incluyendo sólo aquellas
variables que en el análisis bifactorial presentaron
un valor P ? 0,10.
La capacidad de la bilirrubina indirecta (BI),
determinada entre las 24-36 h de vida, para prede-
cir el desarrollo de ictericia grave y requerimiento
de fototerapia entre el 2º y 7º días de vida, se evaluó
por medio del análisis de la curva de eficacia diagnóstica
       ( Receiver Operating Characteristic: ROC). Se
excluyeron de este análisis, los recién nacidos que
recibieron fototerapia entre las 24 y 36 h debido a
valores elevados de bilirrubina. A partir de las
coordenadas de la curva, se estimó el valor de
bilirrubina indirecta que permite discriminar, de