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Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ...

Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25 / 16 Artículo original Dra. María del C. Covas*, Dra. María S. Medina*, Dra. Silvia Ventura*, Lic. Dora Gamero**, Dr. Antonio Giuliano*, Dra

Enviado* el 31/12/2010 19:34
Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25  /  16 Artículo original Dra. María del C. Covas*, Dra. María S. Medina*, Dra. Silvia Ventura*, Lic. Dora Gamero**, Dr. Antonio Giuliano*, Dra. María E. Esandi* y Dr. Ernesto Alda* Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de término: factores predictivos precoces ABO hemolytic disease and developing of significant hyperbilirubinemia in term newborns: early predictive factors RESUMEN Introducción . El alta hospitalaria precoz ha incre- mentado el riesgo de desarrollar ictericia grave en recién nacidos de término (RNT) con enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO. Objetivos . a) Identificar factores que permitan pre- decir el desarrollo de ictericia grave (que requiere fototerapia), en la primera semana de vida; b) ana- lizar la capacidad predictiva de la bilirrubina indi- recta (BI) determinada entre las 24 y 36 h para predecir el desarrollo de ictericia grave entre el 2º y el 7º días de vida. Material y métodos . Posterior al consentimiento informado, se realizaron determinaciones de labo- ratorio entre las 24 y 36 h, 3º, 4º-5º y 6º-7º días de vida. La capacidad predictiva de la BI entre las 24 y 36 h se evaluó mediante el análisis de la curva de eficacia diagnóstica (ROC) y la determinación de la sensibilidad,  especificidad, valor predictivo po- sitivo (VPP) y negativo (VPN) de distintos valores límite de BI. Resultados . Ciento setenta y dos (172) de 1.263 RNT (13,6%) presentaron incompatibilidad ABO. Se in- cluyeron 126 niños, de los cuales 28 (22%) presenta- ron ictericia grave. Estos últimos presentaron valo- res de BI entre las 24 y 36 h más elevados que aquellos RNT que no desarrollaron ictericia grave. Se excluyeron 46 niños (33 sin consentimiento, 11 controles incompletos y 2 por razones clínicas). Un valor de BI ?8,75 mg% entre las 24 y 36 h fue el punto de corte que presentó la menor tasa de clasificación incorrecta: sensibilidad 78%, especificidad 83%, VPP 45% y VPN 95%. Conclusiones . La BI entre las 24 y 36 h de vida, contribuiría a identificar a los recién nacidos a término     con incompatibilidad ABO que presentan un riesgo mayor de presentar ictericia grave entre el 2º y el 7º días de vida. Palabras clave: ictericia neonatal, incompatibilidad ABO, alta precoz. SUMMARY Early hospital discharge has increased the risk of severe jaundice in term neonates with ABO incompatibility           and hemolytic disease. Aims . a) To identify predictive factors of severe hyperbilirubinemia (requiring phototherapy) in the first week of life; b) to determine the serum unconjugated bilirubin (UB) level cutoff at 24- *Servicio de Neonatología. **Bioquímica. Laboratorio Central. Hospital Privado del Sur. Bahía Blanca. Conflicto de intereses: nada que declarar. Correspondencia : Dr. Ernesto Alda. [email protected] Recibido: 25-6-08 Aceptado: 28-11-08 36 hours that better predicts severe hyperbi- lirubinemia. Method . After parental consent was obtained, lab tests were measured at 24-36 hours, 3rd, 4-5th, 6-7th days of life. Predictive capacity of the serum UB level was assessed through the ROC curve analysis and estimation of the sensitivity, specificity and positive and negative predictive values of different serum UB level cut-offs. Results . ABO incompatibility was identified in 172 (13.6%) of 1.263 healthy term newborns; 126 babies were included, 28 of them (22%) developed severe hyperbilirubinemia; 46 were excluded (33 did not grant consent, 11 were lost to follow up and 2 received NICU's care). These last had higher UB level at 24-36 hours than those that did not develop the condition during the first week of life. A serum UB value of 8.75 mg% at 24-36 hours showed the best performance: sensitivity 78%, specificity 83%, positive predicted value 45% and negative 95%. Conclusions . Serum UB at 24-36 hours of life might contribute to identify those term newborns with ABO incompatibility that have the highest risk of developing severe jaundice. Key words: neonatal jaundice, ABO incompatibility, early discharge. INTRODUCCIÓN La enfermedad hemolítica ABO del feto y el recién nacido es una patología inmunológica producida por isoanticuer- pos. Estos anticuerpos (anti-A y anti-B) son naturales y están presentes en el suero de casi todas las personas del grupo O; su presencia se produce naturalmente, por estimulación con sustancias contenidas en alimentos o bacterias; esto explicaría la posibilidad de que el primer hijo (grupo A o B) estuviera afectado. La enfermedad hemolítica ABO tiende a ocurrir en madres con altos niveles de anticuerpos (IgG), únicos capaces de atra-
Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de término: factores predictivos precoces  / 17 vesar la placenta, pero su determinación directa es difícil. Tanto la prueba de Coombs cuanto la detección     de anticuerpos por otros métodos tienen esca- so valor predictivo para la hemólisis.1 La tendencia actual a dar el alta hospitalaria precoz por razones médicas, sociales y económicas,     ha incrementado la morbilidad en recién naci- dos de término debido al desarrollo de enfermeda- des que, dada la brevedad de la internación con- junta, no logran ser identificadas de manera opor- tuna. Se ha demostrado que los recién nacidos cuya alta hospitalaria se otorga antes de las 72 h del parto presentan un riesgo de readmisión mayor, comparado con los que se externan después, y la ictericia es la causa comunicada más frecuente de readmisión en el período neonatal precoz. 2-5, 6-10 A esto se agrega el hecho de que un número elevado de recién nacidos (>10%) no serían controlados después del tercer día de vida. 11 Por otra parte, un estudio mostró que el 0,36% de los recién nacidos sanos de término con ictericia leve y alta después de las 72 h de vida, también pueden desarrollar hiperbilirrubinemia moderada y grave.7 Estos factores contribuirían a explicar la reaparición     de casos de ictericia nuclear ( kernicterus ) en los últimos años, que tanto han preocupado a la comu- nidad médica y público en general: en Estados Unidos, se comunicaron 22 casos entre 1991 y 1995.12 Como respuesta al incremento en los casos de esta enfermedad se ha buscado el modo de identi- ficar, de manera precoz, a aquellos grupos de recién     nacidos con riesgo más elevado de presentar esta patología. Diversos estudios han investigado el valor de la bilirrubina obtenida en el primer día de vida, como factor predictivo del desarrollo de hiperbilirrubinemia grave por enfermedad hemolítica       ABO, en recién nacidos de término. 13-16 Sarici y col.17 establecieron la utilidad de la determinación     de bilirrubina total en las primeras 6 h de vida, para predecir el desarrollo de ictericia grave en los primeros cinco días de vida. Esta información permitiría        iniciar fototerapia en forma precoz y preve- nir riesgos de tratamientos más complejos (exan- guinotransfusion es) y la aparición de kernicterus . Sobre la base de los resultados de este estudio, los autores elaboraron un nomograma que diferencia tres zonas de acuerdo al riesgo de desarrollo de hiperbilirrubinemia grave que requiere tratamien- to (alto, moderado y bajo riesgo) ( Figura 1 ). En el Servicio de Neonatología del Hospital Privado del Sur (HPS) se decidió adoptar el nomo- grama de Sarici para sistematizar el control y ma- nejo de la hiperbilirrubinemia en recién nacidos de término con incompatibilidad ABO. Teniendo en cuenta la escasa información disponible sobre la frecuencia y manejo de este cuadro en nuestro país, se realizó un estudio cuyo propósito fue describir su incidencia en una población de recién nacidos a término e identificar factores que permitan prede- cir, de manera precoz, aquellos recién nacidos con mayor riesgo de desarrollar ictericia grave. Esta información permitiría un seguimiento más estric- to de estos casos y, eventualmente, la indicación del tratamiento de manera más oportuna, redu- ciendo así el riesgo de aparición de complicaciones graves ( kernicterus ). OBJETIVOS Primarios •Identificar factores que permitan predecir, de manera precoz, el desarrollo de ictericia grave en la primera semana de vida de recién nacidos con incompatibilidad ABO. •Analizar la capacidad predictiva de los valores de bilirrubina indirecta determinada entre las 24 y 36 h de vida e identificar el punto de corte con el que se logra la menor tasa de clasificación incorrecta de desarrollar ictericia grave. Secundarios •Describir la incidencia anual de incompatibili- dad ABO en la población de recién nacidos a término asistidos en el Servicio de Neonatología    del HPS. FIGURA 1. Nomograma de riesgo para desarrollar ictericia grave (>P900) Fuente: Tomado de Sarici SU, Yurdakok M, Serdar MA, et al. (cita 17). Nota aclaratoria: En el nomograma se definen las zonas de riesgo para desarrollar ictericia: ZRE significa zona de riesgo elevado, ubicándose por arriba del P90avo; ZIAR es la zona intermedia alta, entre los P60avo y 90avo; ZIBR representa la zona intermedia baja, entre los P60avo y 35avo y ZRB o zona de bajo riesgo para los <P35avo. Edad (horas) 63 05 47 8 102 20 15 10 5 0 ZRB ZRE ZIAR ZIBR percentilo 90avo percentilo 60avo percentilo 35avo Bilirrubina sérica (mg/dl)
18  /  Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25  /  Artículo original •Comparar la evolución de la bilirrubina en los primeros 6 días de vida, entre los recién naci- dos con incompatibilidad ABO que requirie- ron tratamiento con fototerapia y los que no lo requirieron. POBLACIÓN Y MÉTODOS Diseño Estudio de cohorte prospectivo. Población Criterios de elegibilidad: Recién nacidos de término   (? 37 semanas de gestación) nacidos en el Hospital    Privado del Sur de Bahía Blanca, en un período de 12 meses consecutivos (20/03/2005-19/03/2006). Criterio de inclusión: Recién nacidos con grupo sanguíneo A o B de madre O Rh positivo o negativo. Criterios de exclusión: a) Madre Rh negativa sen- sibilizada; b) recién nacidos cuyos padres no otor- garon el consentimiento informado. Criterio de eliminación: a) Recién nacido que requirió       internación en las primeras 72 h de vida, excepto por ictericia; b) recién nacido en quien no fue posible completar el algoritmo de seguimiento de manera apropiada. METODOLOGÍA Se solicitó el consentimiento informado a los padres de todos aquellos recién nacidos de término que cumplieron el criterio de inclusión. Entre las 24-36 h se realizó titulación de agluti- ninas A o B (con mercaptoetanol y sin él) en la madre y determinaciones del hematócrito, prueba de Coombs directa, bilirrubina total y fraccionada, esferocitos y reticulocitos en todos los recién naci- dos incluidos. La determinación de la bilirrubina y el hematócrito se repitieron entre las 48-60 h, 72 y 126 h y en el 6º-7º días según algoritmo de segui- miento de la incompatibilidad ABO adoptada por el servicio ( Figura 2 ). Se consideró que un niño presentaba ictericia grave, cuando en alguna de las determinaciones requirió tratamiento con fotote- rapia, al presentar valores de bilirrubina total en la zona de alto riesgo del nomograma de Sarici17 (>P90avo). De acuerdo a las horas de nacido, se establecieron diferentes puntos de corte. Cuando la bilirrubina total superó los 20 mg%, se trató al recién nacido con doble fuente de fotote- rapia (superior e inferior). El tratamiento se realizó en internación conjunta con su madre. Como variables independientes se considera- ron, además de las determinaciones de laboratorio, los siguientes antecedentes perinatales: gestación, abortos previos, incompatibilidad ABO previa con requerimiento de fototerapia, tipo de parto, sexo, peso de nacimiento y al alta hospitalaria (determi- nados por balanza de báscula con pesas corredi- zas), edad gestacional (por fecha de última menstruación         corroborada por el método de Capurro), puntuación de Apgar, alimentación en la primera semana (lactancia materna exclusiva, suplementación     artificial o mixta). Se determinaron en el recién nacido: grupo sanguíneo, Rh, prueba de Coombs directa, hematócrito,         reticulocitos, esferocitos, bilirrubina total y directa. No se realizaron la prueba de elusión de anticuerpos en el recién nacido, ni la investigación de anticuerpos irregulares con panel selector en el suero materno. Para el dosaje de bilirrubina directa y total, se utilizó un sistema birreactivo, por reacción de punto   final, con muestras de suero o plasma, mediante un analizador automático de química clínica. Para determinar bilirrubina directa, la muestra fue solu- bilizada en medio ácido y la bilirrubina medida por la formación de azobilirrubina con dicloroanilina diazotada. El color formado fue proporcional a la concentración de bilirrubina directa de la muestra. Exactitud del método utilizado : el error sistemático proporcional medio, obtenido a un valor de 1,4, fue 0,01 mg/dl (0,7%). El sistema utilizado permite dosar concentraciones de bilirrubina directa hasta 12 mg/dl, minimizando la necesidad de dilución de muestras con concentraciones elevadas. La bili- rrubina indirecta fue separada de la albúmina y solubilizada por acción de un acelerador. Las bilirrubinas directa e indirecta fueron medidas por la formación de azobilirrubina con dicloroanilina diazotada. El color formado fue proporcional a la concentración de bilirrubina total de la muestra. Exactitud del método utilizado : el error sistemático proporcional medio, obtenido a un valor de 1,4, fue 0,02 mg/dl (1,2%). El sistema utilizado permi- te dosar concentraciones de bilirrubina total hasta 30 mg/dl sin necesidad de diluir las muestras. La prueba de antiglobulina indirecta para la titulación de aglutininas A o B se realizó de la siguiente manera: los hematíes fueron suspendi- dos en solución salina y enfrentados con el suero que contenía los anticuerpos. Se incubó a 37 ºC para favorecer la reacción ag-ac; se efectuaron los lava- dos y se adicionó el reactivo de Coombs, evaluándose     posteriormente la aglutinación. Con este pro- cedimiento se detectaron anticuerpos IgM e IgG. Para distinguirlos se realizó, paralelamente, el mis- mo procedimiento, pero tratando una alícuota del suero con 2-mercaptoetanol diluido 1/100 para neutralizar la IgM, de manera de titular solamente los anticuerpos IgG, que son los que atraviesan
Enfermedad hemolítica por incompatibilidad ABO y desarrollo de ictericia grave en recién nacidos de término: factores predictivos precoces  / 19 FIGURA 2. Algoritmo de seguimiento de la incompatibilidad ABO en recién nacidos de término Entre 24-36 h de vida Hto. reticulocitos, esferocitos Coombs directa Bi 24 h < 7 mg % 30 h < 8 mg % 36 h < 9 mg % 24 h 7-10,9 mg % 30 h 8-11,9 mg % 36 h 9-12,9 mg % 24 h ? 11 mg % 30 h ? 12 mg % 36 h ? 13 mg % Fototerapia Control con Bi en 24 h Control entre las 72 y 126 h con Bi (pesquisa neonatal) Entre 48-60 h de vida Bi Hto 48 h ? 14 mg % 54 h ? 15 mg % 60 h ? 16 mg % 48 h 10-13,9 mg % 54 h 11-14,9 mg % 60 h 12-15,9 mg % Fototerapia Control con Bi en 24 h Control entre 72-126 h de vida con Bi (pesquisa neonatal) Fototerapia Control con Bi en 24 h Control clínico al 7º día 72 h < 13 mg % 90 h < 14 mg % 96 h < 15 mg % 102 h < 16 mg % 108 h < 17 mg % 126 h < 18 mg % 72 h 13-16,9 mg % 90 h 14-17,9 mg % 96 h 15-18,4 mg % 102 h 16-18,9 mg % 108 h 27-19,9 mg % 126 h 18-19,9 mg % 72 h ? 17 mg % 90 h ? 18 mg % 96 h ? 18,5 mg % 102 h ? 19 mg % 108 h ? 20 mg % 126 h ? 20 mg % Bi: Bilirrubina total. Hto: hematócrito. •Todo RN con valor superior a 20 mg ingresa en fototerapia (cualquiera sea su edad posnatal). •Todo RN con valor de Bi estable en dos controles sucesivos, será controlado clínicamente en 48 h. •Todo RN con valor de Bi inferior en 1 mg con respecto al inmediato anterior, finaliza el seguimiento por laboratorio y se controlará clínicamente según criterio médico. Control 6º-7º días
20  /  Arch Argent Pediatr 2009;107(1):16-25  /  Artículo original placenta y producen la enfermedad hemolítica. Se procedió a informar anticuerpos totales sin trata- miento con 2-mercaptoetanol y anticuerpos IgG con 2-mercaptoetanol. Se utilizó suero de la madre del recién nacido, el cual se enfrentó con un pool de glóbulos A o B según el grupo del niño. El título en ambos casos se informó como la mayor dilución del suero que presentó aglutinación. Métodos de análisis de datos La frecuencia de incompatibilidad ABO en recién     nacidos de término se estimó por medio de la incidencia acumulada. Los factores predictivos de ictericia grave se identificaron por medio del análisis      bifactorial (prueba de la Ji al cuadrado [?2] en el caso de variables categóricas y de comparación de las medianas en el caso de las variables cuanti- tativas) y multifactorial, incluyendo sólo aquellas variables que en el análisis bifactorial presentaron un valor P ? 0,10. La capacidad de la bilirrubina indirecta (BI), determinada entre las 24-36 h de vida, para prede- cir el desarrollo de ictericia grave y requerimiento de fototerapia entre el 2º y 7º días de vida, se evaluó por medio del análisis de la curva de eficacia diagnóstica        ( Receiver Operating Characteristic: ROC). Se excluyeron de este análisis, los recién nacidos que recibieron fototerapia entre las 24 y 36 h debido a valores elevados de bilirrubina. A partir de las coordenadas de la curva, se estimó el valor de bilirrubina indirecta que permite discriminar, de

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