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Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria Presentación de casos Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria Epileptic encephalopathy by phenylcetonuria Miryan Barboza U., Ciro ...

Enviado* el 31/12/2010 19:24
Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria Presentación de casos Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria Epileptic encephalopathy by phenylcetonuria Miryan Barboza U., Ciro Alvear S., Carlos Moneriz P., Alicia N. Alayon, Amileth Suárez C. Recibido: 02/03/06. Revisado: 7/06/06. Aceptado: 28/06/06. Miryan Barboza Ubarnes, Neuróloga Pediatra. Docente Investigadora área  de Pediatría y Bioquímica. Ciro Alvear Sedan, Químico Farmacéutico. Magíster en Bioquímica Clínica. Docente Investigador área de Bioquímica. Carlos Moneriz Pretel, Químico Farmacéutico. Especialista en Bioquímica Clínica. Especialista en Pedagogía para el desarrollo del Aprendizaje Autónomo. Docente Investigador área de Bioquímica. Facultad de Medicina. Universidad de Cartagena. Alicia Norma Alayon, Bacterióloga. Especialista en teoría, métodos y técnicas de investigación social. Especialista en Bioquímica Clínica. Candidata a Magíster en
Acta Neurol Colomb Vol. 22 No. 4 Diciembre 2006 INTRODUCCI‹N La fenilcetonuria clásica (PKU) es un error innato del metabolismo (EIM) de los aminoácidos, con una prevalencia en Estados Unidos de aproximadamente 1: 15.000 recién nacidos vivos, igual para ambos sexos (1). Usualmente es el resultado de la deficiencia de una enzima hepática denominada fenilalanina hidroxilasa (PAH) (EC. 1.14.16.1) (2), lo que conduce a la elevación de los niveles del aminoácido fenilalanina en la sangre y de sus metabolitos en la orina (3-6). La fenilalanina hidroxilasa cataliza la conversión de fenilalanina a tirosina, usando tetrahidrobiopterina (BH4) como cofactor y oxigeno molecular (Figura 1), requiriendo además, ión hierro (III) para llevar a cabo la reacción de hidroxilación (3-19). La fenilalanina es un aminoácido esencial, pero la tirosina no lo es. Sin embargo la tirosina en la dieta disminuye los requerimientos de fenilalanina. Los pacientes con fenilcetonuria no pueden sintetizar tirosina, que se convierte entonces en un aminoácido esencial (20, 21). La tirosina es un aminoácido de vital importancia; es el precursor de la melanina y de neurotransmisores como la noradrenalina y la adrenalina (Figura 1) (3,7,9,10). La tirosina también     genera fumarato y acetoacetato, importantes sustratos energéticos que intervienen en el ciclo de Krebs (Figura 1) (3,22,23 ). La fenilcetonuria es una enfermedad autosómica     recesiva; el gen humano de la fenilalanina hidroxilasa está ubicado  en el locus cromosómico 12q24.1 y está compuesto por 90 Kb de ADN (24,25). En la fenilcetonuria, la fenilalanina se acumula en los líquidos biológicos y tejidos, conduciendo a retardo mental, signos piramidales, temblor, erupción cutánea (eczema), microcefalia, crisis epilépticas, retraso psicomotor, un fuerte olor a moho o ratón mojado (olor muy desagra- dable) en la orina y el sudor, coloración pálida, cabello rubio y ojos azules (10,14,21,26). Como todos los desórdenes genéticos, la PKU presenta una gran variabilidad genotípica y clínica, habiéndose encontrado en el locus de la PKU, más de 600 mutaciones incluyendo deleciones, inserciones, etc. Estas mutaciones, además de los factores ambientales y estilos de vida, contribuyen a que exista una gran heterogeneidad bioquímica y, consecuentemente, la relación entre el fenotipo clínico y el genotipo no siempre es constante (27-31). Presentación del caso. Escolar masculino de ocho años, llevado a los cinco años a la consulta externa de neuropediatría en la Fundación Instituto de Habilitación "El Rosario" de Cartagena- Colombia, por agresividad, inquietud, retardo en el desarrollo del lenguaje y bajo rendimiento académico. Antecedentes: producto del 3er embarazo de madre G:3,A:2, de ocho meses de gestación. Preeclampsia          a los siete meses. Cesarea programada. Neonato normal. A los siete meses de edad se le diagnosticaron espasmos infantiles, fue manejado con ácido valproico, ACTH y clobazán. A los cuatro años desaparecieron lo espasmos infantiles. El paciente cursó con retraso psicomotor y del lenguaje, trastornos del comportamiento, agresividad y pobre socialización, por lo cual fue retirado del colegio formal. Antecedentes familiares: negativos, padres no consanguíneos Examen físico: datos antropométricos:  26 K de peso, estatura 120 cm., perímetro cefálico 48 cm. Paciente de raza mestiza, inquieto, agresivo, poco colaborador, lenguaje incoherente, tics tronculares. Cardiopulmonar: normal y abdomen depresible. No se palparon visceromegalias. FIGURA 1. DESTINOS METABÓLICOS DE LA FENILALANINA . * METABOLITOS ACUMULADOS EN PKU
Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria En el examen neurológico: pares craneales normales, fuerza muscular normal, reflejos tendinosos normales. Torpeza motriz gruesa y fina, sin focalizaciones motoras. Incoordinación troncular. Se ordenaron los siguientes exámenes que mostraron estos resultados: TAC y RM: cerebro normal. Potenciales auditivos: normales. Pruebas tiroideas: norma- les. Al descartar trastornos estructurales se decidió investigar trastornos neurometabólicos, realizándose tamizaje metabólico en orina con los siguientes resultados: cloruro férrico y dinitrofenilhidrazina, positivos (32-36). Cromatografía de aminoácidos en orina y suero (37): fenilalaninuria y fenilalaninemia respectivamente (prueba cualitativa). Con sospecha de fenilcetonuria se indicaron medidas dietéticas con restricción de alimentos que contenían fenilalanina, pero la madre no siguió las recomendaciones, aduciendo no tolerancia del niño a las restricciones dietéticas. Regresó a los ocho años de edad, encontrándose mayor deterioro intelectual, pobre socialización y agresividad. Se decidió retirar medicación anticonvulsiva, dado que no había presentado convulsiones desde los cinco años de edad. En marzo del 2001 se repitieron pruebas de tamizaje metabólico siendo positivas nuevamente. En esta ocasión se cuantificó fenilalanina en plasma por método fluorométrico, obteniéndose un resultado de 26.12 mg/dL (control 1.03 mg/dL), referencia hasta 2 mg/dL.(38). Cromatografía de aminoácidos: aumento de banda correspondiente al sitio de migración de fenilalanina tanto en plasma como en orina (Figura 2). Con estos resultados y con el diagnóstico definitivo de fenilcetonuria clásica se le insistió a la madre en la necesidad de la dieta restrictiva de fenilalanina, para evitar el progreso de daño neurológico. No fue posible adquirir las leches especiales para este paciente por su alto costo. Actualmente el niño tiene 12 años, y sigue acudiendo a la Fundación Instituto de Habilitación "El Rosario", persistiendo sus trastornos de comportamiento, emocionales y lenguaje incoherente. Hasta esta edad, no ha presentado más crisis epilépticas. DISCUSI‹N Este caso de fenilcetonuria se constituye en el primer reporte de esta enfermedad en la ciudad de Cartagena. Posiblemente el subdiagnóstico de fenilcetonuria en este medio está dado por el concepto de que esta enfermedad no se presenta en niños de raza mestiza, como lo es nuestra población, por la inexperiencia del personal, la inespecificidad de los síntomas, la falta de accesibilidad a los métodos diagnósticos, etc. El neonato con fenilcetonuria es fenotípicamente normal al nacer, como este paciente. Después de iniciada la ingesta de proteínas se presentan los síntomas neurológicos caracterizados por: retraso psicomotor, espasmos, hiperactividad; otros síntomas que presentan son: irritabilidad y vómitos, que no se encontraron en este paciente. Las crisis se presentan en un 25 por ciento de los fenilcetonúricos, generalmente son mioclónicas o espasmos; posteriormente aparece el deterioro cognitivo y conductual, microcefalia, torpeza motriz y déficit mental, síntomas también presentes en este niño. Como hemos enfatizado, las hiperfenilalani- nemias son alteraciones que presentan gran heterogeneidad genética, clínica y bioquímica. Las mutaciones en el gen de la fenilalanina hidroxilasa son un factor en la determinación del fenotipo metabólico, sin desconocer que los factores ambientales influyen en la genética y por ende en la clínica de cada paciente; como se pudo observar, en la forma particular de expresión de la enfermedad en este paciente (30, 39 - 42). FIGURA 2. CROMATOGRAFÍA DE AMINOÁCIDOS DEL PACIENTE CON PKU. VER FIGURA A COLOR EN LA PÁG . 340.
Acta Neurol Colomb Vol. 22 No. 4 Diciembre 2006 El daño del sistema nervioso central del niño afectado se presenta como consecuencia del incremento de fenilalanina y sus metabolitos (fenilpiruvato, fenilacetato, fenillactato, fenilace- tilglutamina) (Figura 1), ocasionando las siguientes alteraciones bioquímicas: Inhibición de la conversión enzimática de fenilalanina en tirosina, hidroxilación de tirosina a dihidroxifenilalanina (Dopa) y la formación de noradrenalina. La tirosina es un precursor de los neurotrasmisores dopamina y noradrenalina. Es así como en la fenilcetonuria las concentraciones de tirosina y triptofano en plasma y cerebro son más bajas que lo normal (43-45). Inhibición de la enzima glutamato descarboxi- lasa, que cataliza la transformación de gluta- mato en ácido gamma amino butírico (GABA), el cual es un importante neurotransmisor inhibitorio del sistema nervioso central, de ahí las convulsiones e hiperactividad del paciente. También se inhibe la enzima 5-hidroxitriptofano descarboxilasa, que cataliza la conversión de triptofano en serotonina, importante neurotransmisor (45). Inhibición de otras enzimas como la creatin cinasa y piruvato cinasa cerebrales, importantes para la obtención de energía en forma de ATP en este tejido (7). Inhibición del transporte de aminoácidos neutros de gran tamaño, especialmente metionina, triptofano y tirosina, lo anterior se explica porque la proteína transportadora de fenilalanina es compartida por estos aminoácidos      neutros de gran tamaño, disminuyendo así la concentración de estos aminoácidos en el cerebro (44); eso trae como consecuencia una deficiencia en la síntesis de neurotransmi- sores, reducción de la síntesis protéica y desmielinizacion (46 ,47). Es significativo resaltar que el estrés oxidativo observado en algunos errores innatos del metabolismo, como en la PKU, se debe a los intermediarios metabólicos producidos y al acúmulo de metabolitos tóxicos que generan radicales libres, sumado a la restricción dietética que produce una disminución en la síntesis del sistema antioxidante, de manera que en conjunto, incrementan el estrés oxidativo, que contribuye a la fisiopatología del daño en los tejidos de estos pacientes (48). Es interesante resaltar, que el grado de deterioro intelectual y su asociación con el genotipo en PKU es muy difícil de establecer, dado que el coeficiente intelectual (CI) es influenciado por muchas variables incluyendo factores socio-ambientales y otros determinantes genéticos. Por lo tanto, dentro de una misma población el grado de inteligencia es variable, dependiendo de la edad y de la dieta. Pero aun así, el genotipo puede ser útil para predecir cambios intelectuales en los niños con PKU (49). A este propósito podemos adicionar que es poco probable que se dé una simple relación entre el genotipo y la inteligencia del niño, pues las múltiples variantes genéticas y los factores ambientales pueden modular la expresión in vivo del gen PAH; sin embargo, la influencia del medio ambiente y otros factores genéticos, más que la mutación de la enzima, pueden reducir sustancialmente el CI a través del tiempo en algunos de los pacientes con PKU, en relación con su genotipo (40, 49 ,50). Por otro lado, el eczema característico de esta enfermedad, se encuentra en la tercera parte de los pacientes desde la lactancia. Generalmente son niños rubios y de ojos azules, ya que el exceso de fenilalanina inhibe la tirosinasa, enzima que favorece la conversión de tirosina en melanina, el pigmento que proporciona al pelo y a los ojos su color (Figura 1), Sin embargo una tercera parte de los pacientes pueden tener la piel oscura como en este caso. Al respecto de la fenilcetonuria, conviene decir que, el exceso de fenilalanina origina fenilcetonas: fenilpiruvato, fenillactato y fenilacetato, que son los responsables del olor desagradable que se produce en el cuerpo y la orina de estos pacientes (Figura 1) (2, 21, 51). El diagnóstico de la fenilcetonuria se debería hacer en la primera semana de vida, para iniciar una dieta con fórmulas especializadas libres de fenilalanina, ya que la importancia del control de la dieta, en los primeros años de vida está universalmente reconocida (52-58). Cuando se instituye rápidamente el tratamiento (antes de la cuarta semana de vida), el paciente se desarrolla con inteligencia normal (59, 44), pero si se descontinúa el tratamiento puede conducir a un deterioro en el desempeño neurofisiológico (44, 60).
Encefalopatía epiléptica por fenilcetonuria Este paciente fue diagnosticado tardíamente, sin embargo es necesario continuar el tratamiento controlando los niveles séricos de fenilalanina con un monitoreo permanente (61), porque el deterioro neurológico continua hasta los doce años de vida; a lo cual se suma el hecho de que la degeneración esponjosa, al igual que la desmielinización, ocurren en niños mayores. Es importante señalar que la lactancia materna no esta contraindicada, al contrario favorece el vínculo afectivo entre el niño y los padres y se convierte en una alternativa, si se hace el diagnóstico en la etapa neonatal y se puede combinar con leches libres de fenilalanina. Un niño con un EIM lactado normalmente tiene menor disponibilidad de precursores de metabolitos intermediarios indeseados y se ha demostrado que el cociente intelectual es mejor en los niños que sufren un error innato del metabolismo y reciben lactancia materna, en comparación con los que no la reciben (62). Hay que destacar que la dieta libre de este aminoácido posee efectos secundarios: vómitos, letargo, anorexia, erupciones, diarrea, retraso en el crecimiento, además de su sabor  desagradable, generando rechazo como sucedió en este caso (21, 63). Se ha demostrado, que inclusive en pacientes tratados a tiempo y adecuadamente, se  pueden presentar alteraciones de la sustancia blanca como hipomielinización o desmielinización, demostradas por resonancia magnética (21, 64). CONCLUSIONES Es necesario implementar las pruebas de tamizaje metabólico masivo en nuestra ciudad durante la etapa neonatal. El diagnóstico precoz de fenilcetonuria permite iniciar un tratamiento adecuado previniéndose secuelas graves; el lactante no tratado pierde 50 puntos de su coeficiente intelectual (CI) en el primer año de vida. En nuestra raza mestiza es posible que se detecten muchos más casos, que no siempre corresponderán al fenotipo de niños rubios. Los antecedentes familiares negativos tampoco descartan la enfermedad, porque su transmisión es autosómica recesiva, pudiendo dos padres, sin alteración visible, ser portadores del gen defectuoso y transmitir la enfermedad a su hijo. Un componente fundamental del tratamiento es la administración de fórmulas lácteas especial- mente diseñadas para esta patología, sin embargo son productos costosos y difíciles de conseguir en nuestro país. Finalmente, la población afectada y toda la población en general, deberían tomar conciencia sobre la importancia de conocer estos temas y luego adoptar conductas que conduzcan a la solución de los mismos. Si la población tiene conocimiento de este tema y exige el cumplimiento de la ley de pesquisa neonatal, los porcentajes de cobertura en Colombia y sobre todo en la Costa Norte del país, podrían aumentar, traduciéndose en un mayor número de recién nacidos sometidos a la prueba. A su vez, probablemente se detectarían más casos de niños afectados atendiendo a la particularidad de nuestra región y raza mestiza, permitiendo comenzar el tratamiento adecuado en forma temprana y evitando las consecuencias no deseadas, sin comprometer la calidad de vida del niño y de su familia (65,66). REFERENCIAS 1. Barrera L, Homero S, Marjorie Y, et al. Fenilcetonuria En: Manual de Enfermedades Metabólicas. Instituto de Errores Innatos del Metabolismo. Pontificia Universidad Javeriana. Panamericana Formas e Impresos SA. Bogota; 2004: 59-66. 2. Martinez A, Knappskog PM, Olafdottir S, et al. Expression of recombinant human phenylalanine hydroxylase as fusion protein in Escherichia coli circumvents proteolytic degradation by host cell proteases. Biochem J 1995; 306 :589 -597. 3. Scriver C, Kaufman S. The hyperphenylalaninemias. In: Scriver C, Beaudet A, Sly W, Valle D, eds. The metabolic and molecular bases of inherited disease. 8th Ed New York. McGraw-Hill.; 2001(Vol II):1667-1724. 4. Koch R, Moseley K, Ning J, Romstad A, Guldberg P and Güttler F. Long-term beneficial effects of the phenylalanine-restricted diet in late-diagnosed individuals with phenylketonuria. Molecular Genetics and Metabolism 1999; 67: 148-155. 5. Guldberg P, Levy HL, Hanley WB, Koch R, Matalon R and Rouse BM. Phenylalanine hydroxylase gene mutations in the United States. Report from the Maternal PKU Collaborative Study. The American Journal of Human Genetics 1996; 59: 84-94. 6. Okano Y, Eisensmith RC, Guttler F, et al. Molecular basis of phenotypic heterogeneity in phenylketonuria. The New England Journal of Medicine 1991; 324:1232-1238. 7. Pacheco D. Metabolismo de aminoácidos y bases nitrogenadas. En: Bioquímica Medica. México: Limusa Editorial; 2004: 445-455. 8. Erlandsen H, Patch MG, Gamez A, Straub M and Stevens RC. Structural Studies on Phenylalanine Hydroxylase
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