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Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol ...

13 INVESTIGACIÓN ORIGINAL Rev. Iberoamericana del Dolor Vol 4. N° 2, 2009 www.revistaiberoamericanadedolor.org Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en ...

Enviado* el 01/01/2011 01:34
13 INVESTIGACIÓN ORIGINAL Rev. Iberoamericana del Dolor Vol 4. N° 2, 2009 www.revistaiberoamericanadedolor.org Eficacia y seguridad de la combinación fija diclofenaco/tramadol en dolor agudo: estudio clínico fase III, doble-ciego, aleatorizado, controlado Ángel Auad (1) , Luis Cadena (2) , Luis Alberto Garzón (3) , Néstor Ortega (4) , María Carlina Castillo (5) (1) Hospital Luís Vernaza. Guayaquil - Ecuador. (2) Universidad Nacional Autónoma de México. México D.F. (3) Hospital de San José. Bogotá - Colombia. (4) Hospital de la Fuerza Aérea. Santiago de Chile. (5) Universidad Javeriana. Facultad de Ciencias. Bogotá - Colombia. RESUMEN Objetivo: establecer si la combinación fija de tabletas de diclofenaco más tramadol, en dos niveles de dosis, es eficaz para aliviar el dolor inflamatorio agudo postopera- torio y determinar su perfil de seguridad y tolerabilidad. Diseño: estudio clínico aleatorizado, controlado, do- ble ciego, multicéntrico, multinacional, prospectivo, con tres grupos paralelos, Grupo 1: diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg, Grupo 2: diclofenaco 50 mg más tramadol 50 mg y Grupo 3 (comparador activo): diclofenaco 50 mg. Población: 110 pacientes reclutados en 4 centros (Chile,    Colombia, Ecuador y México), con dolor postoperato- rio de intensidad moderada-severa (? 40/100 puntos en la escala númerica NRS), luego de cirugía de hallux valgus unilateral, realizada con técnica quirúrgica y anestésica es- tandarizada. Resultados: -  Eficacia. Se demostraron diferencias significativas en la reducción del dolor en la escala NRS a favor del diclo- fenaco 50 mg más tramadol 50 mg versus diclofenaco 50 mg y una respuesta similar entre diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg versus diclofenaco 50 mg. La respuesta analgésica (TOTPAR 4h y TOTPAR 8h) de la combinación     fija, es mejor que la lograda con 50 mg de diclofenaco. El efecto analgésico es más homogéneo, más duradero y el inicio de acción es más rápido con la combinación fija. -  Seguridad y tolerabilidad. No se observaron reaccio- nes adversas serias o inesperadas en ninguno de los tres grupos. La mayor frecuencia de reacciones adversas se reportó en el grupo con diclofenaco. Conclusiones: la asociación fija en tabletas de diclo- fenaco más tramadol, aporta analgesia rápida, homogénea y bien tolerada en pacientes con dolor inflamatorio agudo de intensidad moderada-severa. Palabras clave: Diclofenaco. Tramadol. Ensayos clínicos.       Dolor Agudo. Dolor postoperatorio. Analgésicos combinados. Combinaciones fijas. ABREVIATURAS  Y SIGLAS UTILIZADAS AINE Analgésico antiinflamatorio no esteroideo ANOVA Análisis de varianza ASA American Society of Anesthesiology MXTRD-01 B Identificación del protocolo EVA Escala Visual Análoga EMEA European Medicines Agency FDA Food and Drug Administration of USA GCP Buenas Prácticas Clínicas (Good Clinical Practices) h Hora IV Intravenosa IM Intramuscular ITT Población expuesta al tratamiento, (sigla en inglés de intention to treatment). Este grupo se emplea para el análisis global de seguridad NRS Escala numérica (por la sigla en inglés de numeric rate scale) PP Grupo de población que cumplió con todos los crite- rios del protocolo (por protocolo) TOTPAR Suma total del alivio del dolor logrado en un periodo TOTPAR 4h:  Valores para las 4 primeras horas TOTPAR 8h:  Valores para las 8 primeras horas
14 Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009 Auad Ángel, et al. www.revistaiberoamericanadedolor.org ABSTRACT Objectives: To determine whether the fixed combination     tablets of diclofenac plus tramadol, in two dosage levels,      is effective in relieving acute postoperative inflammatory     pain and determine its safety and tolerability profile. Design: Randomized, controlled, double-blind, multicenter,        multinational, prospective clinical trial, with three parallel groups, Group 1: fixed combination with diclo- fenac 25 mg plus tramadol 25 mg, Group 2: fixed combination         with diclofenac 50 mg plus tramadol 50 mg and Group 3: diclofenac 50 mg as an active comparator. Population:110 patients were enrolled in 4 centers (Chile, Colombia, Ecuador and México), suffering from postoperative pain of moderate to severe intensity (? 40/100 points on the numeric rate scale NRS), after unilateral hallux valgus surgery performed  with a standardized surgical and anesthetic technique. Results: -  Efficacy. Significant statistic difference was demons- trated in pain relief in the NRS scale in favor of the fixed combination with tramadol 50 mg plus diclofenac 50 mg vs. diclofenac 50 mg,  and a similar response between the group with tramadol 25 mg plus diclofenac 25 mg versus    diclofenac 50 mg. The pain relief (TOTPAR 4h and TOTPAR 8h) with the fixed combination was better than that achieved with diclofenac 50 mg alone. The analgesic    effect with the fixed combination lasted more and was more homogeneous, the onset of pain relief was also faster    with the fixed combination. -  Safety and tolerability. There were neither serious nor unusual adverse reactions in any of the three groups. The most frequently reported adverse events were in the diclofenac group. Conclusions: The fixed combination tablets with diclo- fenac plus tramadol, provide fast, lasted, reliable and homogeneous        pain relief, and are well tolerated in patients with acute inflammatory pain of moderate to severe intensity. Keywords: Diclofenac. Tramadol. Clinical trials. Postoperative pain. Fixed combined analgesics. INTRODUCCIÓN El dolor postoperatorio en cirugía ortopédica es gene- ralmente de origen nociceptivo y de intensidad moderada a severa, por tanto requiere manejo con antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) o analgésicos opioides. Sin embargo,       no existe un analgésico ideal, óptimo para aliviar todos los tipos de dolor, que sea aplicable en diferentes grados de severidad y exento de reacciones indeseables serias. El enfoque multimodal usa combinaciones para obtener efecto analgésico aditivo o sinérgico y una mejor tolerabilidad, usando dosis de los componentes que son menores que las convencionales. También se ha reportado que con las combinaciones fijas mejora la adherencia al tratamiento (Connor 2004, Bandolier 2005). Tramadol y diclofenaco, usados por separado o en combinación, son analgésicos de uso amplio y con ambos    se posee gran experiencia clínica tanto en dolor agudo como en dolor crónico, esta experiencia supera 30 años de uso con cada producto. Se propuso en este ensayo clínico valorar la eficacia, la rapidez y duración de acción, la se- guridad y la tolerabilidad de la combinación fija en table- tas de liberación inmediata de diclofenaco más tramadol. ANTECEDENTES Se resumen algunos aspectos básicos de la investigación     preclínica y clínica previa con la asociación de di- clofenaco más tramadol en dolor agudo de origen infla- matorio. Racional farmacocinético. En un ensayo clínico con 120 pacientes se evaluó la interacción farmacocinética y se concluyó que ni tramadol, ni su metabolito activo O- desmetiltramadol sufren cambios cinéticos derivados del uso concomitante con diclofenaco (Wilder-Smith 2003). Racional farmacodinámico. En trabajos experimen- tales con animales se observó un isobolograma que mues- tra aditividad del diclofenaco con el tramadol (Granizo 2007). En un ensayo clínico se demostró que el umbral del dolor aumenta significativamente con la combinación de diclofenaco más tramadol, demostrando así que posee acción antinociceptiva.  La combinación analgésica mostró también un efecto preventivo de la hiperalgesia periférica y central (Wilder-Smith 2003). Efficacy and safety of diclofenac plus tramadol fixed combination in acute pain: double-blind, randomized, controlled, phase III clinical trial
15 EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN DICLOFENACO /  TRAMADOL EN DOLOR AGUDO Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009 Racional de tolerabilidad y seguridad. En un estu- dio clínico previo realizado con la combinación fija de diclofenaco más tramadol versus diclofenaco solo, en dosis iguales a las planteadas en el presente estudio, la frecuencia cardiaca, la frecuencia respiratoria y la saturación       de oxígeno no mostraron diferencias significativas a lo largo del periodo de observación. No hubo diferen- cias en cuanto a tolerabilidad entre tratamientos. No hubo eventos adversos serios o inesperados (Auad 2009). Otros estudios realizados con la combinación corroboran su to- lerabilidad y seguridad (Filippi 1999, Grond 1998, Mok 1996, Wilder-Smith 2003) Racional clínico. Se reseñan estudios clínicos rele- vantes que han demostrado la eficacia de la asociación diclofenaco más tramadol en dolor agudo postoperatorio. -  Combinación diclofenaco más tramadol en dolor postcesárea. En un estudio doble-ciego, comparativo, aleatorizado, de dosis únicas (Wilder-Smith 2003), se compararon tres grupos (120 pacientes): el Grupo 1: recibió    una dosis de diclofenaco 75 mg combinado con trama- dol 100 mg, el Grupo 2: recibió solamente tramadol 100 mg y el Grupo 3: recibió solamente diclofenaco 75 mg. Se registró la intensidad del dolor y el tiempo transcurrido hasta la administración de la primera dosis de rescate. El tiempo promedio para el primer rescate analgésico fue de 197 minutos en el grupo con diclofenaco más tramadol, de 48 minutos en el grupo con tramadol y de 113 minu- tos en el grupo con diclofenaco. La intensidad del dolor disminuyó marcadamente en todos los grupos y el efecto analgésico logrado fue significativo (análisis de varianza: P< 0.00001). Los efectos colaterales fueron escasos y si- milares en todos los grupos. La combinación diclofenaco más tramadol proporcionó mejor analgesia que la obte- nida con monoterapia de los componentes por separado (Wilder-Smith 2003). -  Combinación diclofenaco más tramadol en el manejo del dolor post-operatorio en cirugía de columna. Estudio comparativo, aleatorizado (Filippi 1999) para determinar si la terapia con diclofenaco más tramadol demuestra be- neficios en el manejo del dolor, en pacientes sometidos a discectomía lumbar microquirúrgica. Se incluyeron 60 pacientes divididos en dos grupos: el Grupo 1 (n= 30) recibió a demanda, una terapia no estandarizada con di- versos analgésicos en diferentes dosis, seleccionados por los cirujanos. El Grupo 2 (n= 30) recibió terapia estándar con dosis específicas de diclofenaco más tramadol a in- tervalos regulares durante las primeras 48 horas del post- operatorio. A todos los pacientes se les aplicó un cuestio- nario para registrar el dolor en las primeras 72 horas del post-operatorio.  La intensidad del dolor, en los pacientes tratados con la combinación analgésica, disminuyó signi- ficativamente (24 horas después de la cirugía: p= 0,0002; 48 h: p= 0,0047; 72 h: p= 0,0034) en relación con el grupo que recibió terapia no estandarizada. El dolor incidental también se redujo significativamente en el grupo que recibió      la combinación (24 h: p= 0,0001; 48 h: p= 0,003; 72 h: p= 0,004). Los autores concluyen que la administración de combinación diclofenaco más tramadol en el postope- ratorio es bien tolerada y aporta alivio significativo del dolor (Filippi 1999). -  Combinación diclofenaco más tramadol en dolor post-operatorio en cirugía abdominal. Un ensayo clínico doble ciego, aleatorizado (Mok 1999), evaluó la eficacia analgésica y la seguridad del uso combinado de diclofe- naco más tramadol. Ingresaron al estudio 80 pacientes adultos que recibieron anestesia inhalatoria en cirugía ab- dominales. Los bloques comparados fueron los siguien- tes: Grupo 1 (n=20): tramadol 50 mg IV y diclofenaco 50 mg IM, Grupo 2 (n=20): tramadol 50 mg IV y solución     salina IM, Grupo 3 (n=20): meperidina 50 mg IV y solución salina IM y Grupo 4 (n=20) diclofenaco 50 mg IM y solución salina IV. Se registraron el alivio del dolor y los efectos adversos durante 18 horas. La combinación diclofenaco más tramadol proporcionó mejor alivio del dolor, el pico analgésico máximo se alcanzó a la hora y la analgesia duró 6 h. El grupo con meperidina mostró efec- tos secundarios más pronunciados. Los efectos secunda- rios fueron escasos y similares en los otros 3 grupos. Los autores concluyen que la combinación diclofenaco más tramadol es un régimen terapéutico útil en el tratamiento del dolor postoperatorio (Mok 1999). Selección de la dosis. Las dosis fijas por tableta de 25 mg de diclofenaco más 25 mg de tramadol y de 50 mg de diclofenaco más 50 mg de tramadol,  se seleccionaron con base en los siguientes criterios: -  Evidencia experimental en animales. Se demostró efecto analgésico aditivo usando dosis equiefectivas de los dos componentes 1:1, administrados por vía oral (1 parte de diclofenaco sódico : 1 parte de tramadol HCL),
16 Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4, No. 2, 2009 Auad Ángel, et al. www.revistaiberoamericanadedolor.org usando ratas en la prueba de contorsiones inducidas con fenilquinona (Granizo 2007). -  Resultados de estudios clínicos previos. En un ensa- yo piloto (30 pacientes), aleatorizado, controlado, doble ciego, con tres grupos paralelos, con dolor postoperatorio luego de artroscopia, se valoró la combinación fija en ta- bletas de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg versus diclofenaco 50 mg. El estudio mostró diferencias signifi- cativas en el alivio del dolor a las 3 y 6 horas, a favor de la combinación (Auad 2009). En otro estudio ya comentado (Mok 1996), se demostró que la combinación de diclofe- naco 50 mg más tramadol 50 mg proporcionaba mejor ali- vio del dolor que la monoterapia con 50 mg de meperidina o con 50 mg de diclofenaco. Con estos antecedentes, se diseñó y ejecutó un ensayo clínico fase IIIb, para comparar la eficacia y seguridad de la combinación de diclofenaco más tramadol en dos nive- les de dosis (25 mg y 50 mg de cada componente), versus tabletas de diclofenaco (50 mg) en pacientes con dolor postoperatorio por bunionectomía unilateral. MATERIALES Y MÉTODOS Objetivos: evaluar comparativamente la eficacia analgésica, la rapidez y duración de acción, la tolerabi- lidad y la seguridad de la combinación fija de tabletas de diclofenaco más tramadol. -  Diseño: estudio fase IIIb, multicéntrico, multinacio- nal, intervencional, prospectivo, aleatorizado, controlado, doble ciego, de una sola dosis, en 3 grupos paralelos (ver Tabla 1). El registro del efecto analgésico se hizo a lo largo   de 8 horas postingesta del medicamento, en el perio- do postoperatorio. El registro de efectos adversos se hizo durante las 8 horas de observación continua y durante 30 días después de realizada la cirugía. El modelo clínico de dolor agudo inflamatorio empleado fue el producido por bunionectomía unilateral. Criterios de inclusión: hombres y mujeres, de 18 a 60 años de edad, ASA I y II, con hallux valgus leve-mo- derado, en el periodo postquirúrgico, tiempo quirúrgico menor a 3 horas, con registro de dolor moderado-severo (?40/100 en la escala NRS), dentro de las siguientes 8 horas luego de la cirugía y con un puntaje de 9/10 a 10/10 en la Escala de Aldrete (Aldrete 1995). Los pa- cientes que cumplieron estos criterios fueron aleatoriza- dos para recibir uno de los tres tratamientos asignados (Ver Tabla 1). Tabla 1. Grupos de estudio Grupo 1. Diclofenaco sódico 25 mg más tramadol 25 mg Los pacientes de este gru- po recibieron una tableta de la combinación fija de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg + una tableta de placebo Grupo 2. Diclofenaco sódico 50 mg más tramadol 50 mg Los pacientes de este gru- po recibieron dos tabletas de la combinación fija de diclofenaco 25 mg más tramadol 25 mg Grupo 3. (comparador activo) Diclofenaco sódico 50 mg Los pacientes de este gru- po recibieron una tableta de diclofenaco 50 mg + una tableta de placebo Criterios de exclusión: pacientes premedicados con benzodiacepinas, con administración transoperatoria de opioides o anestésicos inhalados, hipersensibilidad al diclofenaco o al tramadol, historia de crisis convulsivas, tratamiento crónico con opioides o psicotrópicos o inhi- bidores de la MAO, embarazo, enfermedad ácido-péptica activa, asma, urticaria, rinitis, alergia a los AINEs, hipertensión        severa, insuficiencia cardiaca, renal o hepática, infección o inflamación en el pie. Técnica anestésica. Fue estandarizada en todos los pacientes. Para disminuir las molestias secundarias a la irritación ocasionada por la infusión del anestésico, se preadministró lidocaína I.V. al 2%, sin adrenalina (dosis máxima de 5 ml), luego se administró propofol 1 mg/kg a 2.5 mg/kg IV, seguido de una infusión continua de 1.5 mg /kg/h a 2.5 mg/kg/h durante el procedimiento. Se hizo un bloqueo regional o poplíteo con lidocaína y un bloqueo local en la base del dedo. Se hizo monitoreo intraoperato- rio estandarizado según normas de la ASA. Registro de datos. Los pacientes recibieron el pro- ducto de investigación inmediatamente después de la
17 EFICACIA Y SEGURIDAD DE LA COMBINACIÓN DICLOFENACO /  TRAMADOL EN DOLOR AGUDO Rev. Iberoamericana del Dolor Vol. 4. No. 2, 2009 evaluación inicial del dolor y permanecieron bajo observación          por lo menos 8 horas después del inicio de la terapia, lapso en el cual se evaluó la intensidad del dolor y el alivio del dolor en los tiempos predefinidos y se monitorearon y registraron los eventos adversos. Utilizando cronómetros los pacientes registraron el momento de aparición de dolor moderado-severo después     de la cirugía y el tiempo de aparición del alivio del dolor después de la administración del producto de investigación. Evaluaciones. Se utilizaron las recomendadas para estudios que comparan dosis únicas de analgésicos (Max y Laska 1991): evolución temporal del alivio del dolor valorado con la escala numérica (NRS), alivio del dolor a las 4 y 8 horas (TOTPAR 4h y 8h), inicio de la acción analgésica, consumo de analgésicos de rescate y frecuen- cia y naturaleza de las reacciones adversas. Métodos estadísticos. La estadística descriptiva de las variables incluyó: media, desviación estándar, mínimo, máximo, mediana y cuartiles para cada grupo de trata- miento. La comparación global entre grupos se realizó con análisis de varianza, teniendo al tratamiento como factor. La comparación entre grupos de tratamiento se hizo con la prueba post-hoc de Bonferroni. La frecuen- cia de los eventos adversos fue analizada mediante la prueba chi2 y prueba de Fisher con intervalos de con- fianza del 95%. Seguridad y tolerabilidad: durante el estudio se registró       la incidencia y las características de los eventos adversos. Posteriormente se analizó si el evento era atri- buible al analgésico para construir la tabla de reacciones adversas. Aspectos éticos y regulatorios. El presente protocolo (MXTRD-01-B) fue radicado ante las autoridades sani- tarias de Chile, Colombia, Ecuador y México. El estudio clínico se realizó acorde con la Declaración de Helsinki, las Buenas Prácticas Clínicas y los requisitos regulatorios de los países participantes, vigentes en la fecha del estu- dio (primer semestre del 2009). El estudio fue aprobado por el Comité de Ética de los hospitales participantes y por los entes regulatorios de cada país. Los pacientes par- ticiparon voluntariamente,  fueron instruidos acerca de las implicaciones de su participación y firmaron el consenti- miento informado. Aseguramiento de calidad. El manejo administra- tivo y conducción del estudio fue realizado por Parexel International y el control de calidad fue realizado por i3

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