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Efectos secundarios del antihistamínico clorfeniramina sobre el ...

REV NEUROL 2002; 34 (12): 1178-1182 J.M. SERRA­GRABULOSA, ET AL 1178 Recibido: 07.12.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 20.02.02. a Laboratorio de ...

Enviado* el 31/12/2010 18:10
REV NEUROL 2002; 34 (12): 1178-1182 J.M. SERRA­GRABULOSA,  ET AL 1178 Recibido: 07.12.01. Aceptado tras revisión externa sin modificaciones: 20.02.02. a Laboratorio de Neuropsicología. IDIBAPS. b Grupo de Drogodependencias y Psicofarmacología. c Laboratorio de Neurodinámica. Departamento de Psiquiatría         y Psicobiología Clínica. Universidad de Barcelona. Barcelona, España. Correspondencia:  Dr. Josep M. Serra­Grabulosa. Departament de Psiquia- tria i Psicobiologia Clínica. Universitat de Barcelona. Institut d'Investigacions Biomèdiques August Pi i Sunyer (IDIBAPS). Passeig de la Vall d'Hebron, 171. E­08035 Barcelona. Fax: +34 933 121 584. E­mail: [email protected] Agradecimientos.  Este estudio ha sido subvencionado por el Institut Català de Seguretat Viària de la Generalitat de Catalunya. A Anna M. Casals i Gonzalo, por la revisión de este trabajo. © 2002 , REVISTA DE NEUROLOGÍA THE SECONDARY EFFECTS OF THE ANTIHISTAMINE CHLORPHENIRAMINE ON THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM Summary. Objective . The objective of this study is to review the main investigations into the secondary effects of the antihistamine chlorpheniramine on the central nervous system (CNS). Development . The antagonists of the H 1 receptors of histamine, usually used in the treatment of symptoms of allergy or the common cold, have many adverse effects on the CNS. They cause day time drowsiness, cause poorer performance of tasks involving visuo-motor coordination and make it more difficult to detect 'target' auditory stimuli in tasks involving sustained concentration. When using evoked potentials (EP) it has been observed that they alter the system for maintaining auditory attention. They cause increased P300 latency, an EP related to the voluntary ability to discriminate between relevant stimuli, a reduction in the amplitude of mismatch negativity (MMN), an EP which is seen as a pre- attention mechanism for automatic detection of environmental acoustic changes and alters selective attention capacity, reflected by a reduction in the amplitude of processing negativity (PN). Conclusions . These studies show that chlorpheniramine has major adverse effects on the CNS, and the patient may not be subjectively aware of this (e.g. selective attention). This means that in certain situations it is a dangerous substance. The characteristics of these adverse effects should lead to a review of the prescription of chlorpheniramine, and stimulate the search for other substances with similar therapeutic actions but fewer side effects on the CNS. [REV NEUROL 2002; 34: 1178-82] Key words. Antihistamines. Attention. Chlorpheniramine. Human auditory system. MMN. PN. Potential of disparity. P300. INTRODUCCIÓN Los laboratorios farmacéuticos comercializan cada año nuevos medicamentos. Pero antes de su venta, necesitan pasar por estu- dios de control para asegurar que tienen las propiedades terapéuticas      esperadas y que sus efectos secundarios no comportan un riesgo innecesario para la salud de quien los tomará. Así, cuando un medicamento sale al mercado, lleva incluido en el prospecto, entre otras informaciones, cuáles son sus indicaciones, la dosis terapéutica a utilizar y cuáles son los efectos secundarios que pueden aparecer después de su toma. Asimismo, la investigación sobre las propiedades de cualquier medicamento puede continuar con posterioridad a su comercialización, lo que puede ayudar a su mejor utilización. Una parte de los medicamentos que se distribuyen pueden adquirirse sin receta médica, circunstancia que comporta que haya poco control en su uso. En general, las propiedades de estos pro- ductos de libre adquisición hacen que su mal uso no suponga un riesgo importante para la salud del individuo. Los antagonistas de los receptores H 1 -comúnmente llama- dos antihistamínicos- son componentes que se encuentran en varios medicamentos prescritos para el tratamiento sintomático de las reacciones alérgicas, los resfriados y para el tratamiento del insomnio. Muchos estudios han puesto de manifiesto que, a parte Efectos secundarios del antihistamínico clorfeniramina sobre el sistema nervioso central J.M. Serra­Grabulosa a, M. Sánchez­Turet b, C. Grau c de sus propiedades terapéuticas, los antihistamínicos también producen efectos secundarios [1]. La clorfeniramina, un antihistamínico         todavía hoy muy utilizado, ha sido objeto de numerosos estudios referentes tanto a sus propiedades terapéuticas como a los efectos secundarios asociados a su toma. Entre estos últimos, se le ha atribuido causar somnolencia y disminuir el nivel de alerta, por lo que se recomienda no realizar tareas peligrosas o que requieran niveles altos de alerta al estar bajo sus efectos. Este trabajo se ha dedicado a revisar los efectos adversos de los antihistamínicos sobre el sistema nervioso central (SNC), y destacan especialmente los producidos por la clorfeniramina, uti- lizada habitualmente en preparados para el tratamiento de los síntomas de alergias, gripes y resfriados. HISTAMINA La histamina es un mediador químico del grupo de las aminas biogénicas [2], descrita por primera vez, en 1906, por Windaws y Voght. En el organismo humano se elabora por la descarboxilación       del aminoácido L ­histidina, principalmente en mastocitos y basófilos [3­5], y en neuronas del SNC [6] y periférico (SNP) [7]. Sus acciones sobre el organismo humano son diversas, y dependen del tejido donde se libera y del receptor al que se une [8,9]. Por un lado, actúa en reacciones inmunológicas ante la presencia de antígenos [10], reacciones que pueden ser exagera- das, o hiperérgicas, como sucede en las alergias [11­13]. Por otro lado, actúa como intermediaria en procesos de reacción ante traumas    o lesiones de tejidos y modula los receptores nociceptivos [14]. Finalmente, actúa como neurotransmisor,  y se implica en el mantenimiento de la vigilia [15­18] y en la regulación del ciclo sueño­vigilia [17,19]. Actualmente se conocen tres tipos de receptores para la his- tamina: los receptores H 1 , los H 2 y los H 3 [9]. En relación con los receptores H 1, se ha observado que su estimulación provoca la contracción de la musculatura lisa del sistema gastrointestinal (p. ej., intestinos), del sistema respiratorio (p. ej., bronquios), REVISIÓN
EFECTOS DE LA CLORFENIRAMINA 1179 REV NEUROL 2002; 34 (12): 1178-1182 del sistema genitourinario (p. ej., vejiga), así como la distensión de la musculatura lisa de los vasos sanguíneos. La estimulación de los receptores H 1 del cerebro también es necesaria para el mantenimiento de la vigilia [17]; en los humanos se concentra mayoritariamente en el córtex frontal, temporal y parietal, y en el tálamo, según se ha podido determinar con la técnica de tomografía         por emisión de positrones (PET) y en estudios post mortem [20]. Con relación a los receptores H 2 , se ha observado que su estimulación provoca la liberación de ácidos por parte de la mucosa gástrica del estómago, la vasodilatación de las fibras lisas del sistema vascular [3] y la modulación de la acción de linfocitos T, neutrófilos y eosinófilos, en el sistema inmunológico     [9]. Se ha observado también que los receptores H 2 del encéfalo intervienen en el mantenimiento de la vigilia, aunque en menor grado que los receptores H 1 [17]. Los receptores H 2 se encuentran distribuidos en las capas superficiales del córtex cerebral, concentrados sobre todo en los córtex temporal e insular,     aunque también se encuentran en los ganglios basales (núcleos      caudado, putamen y accumbens), en el tálamo y el hipotálamo,        como se desprende de estudios post mortem [21]. Final- mente, los receptores H 3 se localizan en la musculatura lisa bronquial [9] y en los segmentos lateral y medio del globo pálido     , en los núcleos caudado y putamen, en el hipocampo, en las capas externas de los córtex frontal y límbico, y, en menor can- tidad, en los córtex temporal e insular [9,21]. Su función principal      consiste en actuar como receptores presinápticos para regular      la síntesis y la liberación de la histamina [3,21­24]. PROPIEDADES TERAPÉUTICAS Y EFECTOS SECUNDARIOS DE LOS ANTIHISTAMÍNICOS Los antihistamínicos se utilizan en algunos casos para tratar el insomnio [25], pero preferentemente se emplean para el trata- miento sintomático de diversas reacciones alérgicas y de los res- friados [3,25,26]. Ahora bien, hay que tener en cuenta que, además de sus pro- piedades terapéuticas, los antagonistas H 1 tienen efectos secun- darios [1,25­28], por lo que se recomienda no realizar tareas pe- ligrosas o que requieran niveles altos de alerta al estar bajo sus efectos (p. ej., la conducción de vehículos) [29,30]. Los efectos secundarios más habituales son: fatiga, somnolencia, disminución     de la alerta, vértigo, dolor de cabeza, insomnio, nerviosismo, náuseas, vómitos, estreñimiento, diarreas y sequedad de boca [1,25,31], con mayor o menor intensidad según el individuo y el antihistamínico tomado. Además, la utilización de antihistamínicos    durante el embarazo puede ser un factor de riesgo para el buen desarrollo del feto [32­34]. ANTIHISTAMÍNICOS DE PRIMERA Y DE SEGUNDA GENERACIÓN En la década de los ochenta se demostró que los efectos de los antihistamínicos sobre el SNC eran independientes de los efec- tos sobre el SNP [35], y, desde ese momento, comenzaron a elaborarse antagonistas de los receptores H 1 más potentes en el SNP y con menos efectos secundarios sobre el SNC. Los nuevos antihistamínicos, llamados de segunda generación, mejoraron las propiedades terapéuticas en relación con algunos trastornos y redujeron los efectos secundarios sobre el SNC, en especial los sedantes, como la aparición de somnolencia diurna y la disminución     del nivel de alerta [1,36­38]. El hecho de que los antihistamínicos        de segunda generación no presenten tantos efectos se- cundarios sobre el SNC como los de primera se debe a que tienen menos capacidad para atravesar la barrera hematoencefálica       y, por tanto, de interaccionar con los receptores H 1 del SNC [39­42]. Además, se ha demostrado en estudios in vitro que esta mejora no puede atribuirse a diferencias de afinidad de los antihistamínicos de segunda generación, entre los receptores centrales y los periféricos [43]. Actualmente no existe ningún antagonista de los receptores H 1 que no presente efectos secundarios sobre el SNC [1], ya que si bien los efectos secundarios de los antihistamínicos de segunda generación sobre el SNC son menores, no se ha conseguido todavía    eliminarlos completamente [44]. Así, Gaillard et al [45] cons- tataron que los sujetos que estaban bajo los efectos de la terfena- dina y la loratadina presentaban un mayor tiempo de reacción en la identificación de estímulos visuales relevantes (designados), efecto que se atribuyó a una menor capacidad de concentración, con relación a aquellos individuos que no tomaron ninguna sus- tancia. La gran heterogeneidad de los antihistamínicos de segun- da generación, las diferencias de sensibilidad a los mismos entre los individuos y la dosis utilizada son factores que debemos con- siderar cuando hablamos de los efectos secundarios sobre el SNC de estos antihistamínicos [46]. Pero el desarrollo de los antihistamínicos de segunda generación     no ha impedido que todavía se utilicen algunos de primera, como la clorfeniramina [26]; ésta presenta potentes efectos anta- gonistas sobre los receptores H 1 , y aunque provoca sedación, este efecto es menor que el producido por otros antihistamínicos [9]. Hasta hoy se han realizado numerosos estudios con la clorfenira- mina para llegar a conocer sus aplicaciones y evaluar los efectos secundarios sobre el SNC. CLORFENIRAMINA La clorfeniramina es un antagonista de los receptores H 1 de primera generación que pertenece al grupo de las alquilaminas [27]. Se presenta en forma de polvo cristalino blanco, inodoro y amargo. Es soluble, en una proporción de 1 a 4 (en agua) y de 1 a 10 (en alcohol), con un pico en su concentración plasmática de aproximadamente dos horas después de su ingestión y una semivida de 12­15 horas. Se puede administrar por vía oral, ya sea en forma de jarabe, de elixir o de comprimidos, o por vía parenteral [25]. Presenta actividad antimuscarínica [47] y se ha observado que tomarla de forma continuada provoca tolerancia, que se manifiesta entre los 7 y los 21 días después de iniciarse el tratamiento, sin que se pueda contrarrestar con un aumento de la dosis [48]. La acción antihistamínica de la clorfeniramina reside en el isómero óptico dextro (+) o D ­clorfeniramina [49]. En la composición de medicamentos,  la clorfeniramina se uti- liza principalmente en la forma racémica (maleato de clorfeni- ramina), aunque también hay medicamentos que contienen D ­clorfeniramina [26]. La forma de administración más habitual es la oral, y la posología        varía según el compuesto utilizado, el motivo de prescripción     y la edad de quien la toma. Para mayores de 12 años, el maleato de clorfeniramina suele administrarse en una dosis máxima   de 24 mg/día, y lo más habitual son 4 mg cada 4­6 horas. El isómero D ­clorfeniramina es un antihistamínico más potente que la forma racémica, por lo que las dosis son menores, con un máximo de 12 mg/día; se administran habitualmente 2 mg cada
REV NEUROL 2002; 34 (12): 1178-1182 J.M. SERRA­GRABULOSA,  ET AL 1180 4­6 horas, o bien 4 mg cada 8 horas. En edades inferiores a 12 años, tanto en el caso del maleato de clorfeniramina como en el de la D ­clorfeniramina,  las dosis se reducen [25]. Respecto al intervalo de administración, se ha sugerido que podría espaciarse más, ya que los niveles de concentración máximos de clorfenira- mina en plasma (2­3 horas después) no coinciden con los niveles máximos de ocupación de los receptores H 1 plasmáticos (8­12 horas después) [50]. PROPIEDADES TERAPÉUTICAS DE LA CLORFENIRAMINA El uso con finalidades terapéuticas de la clorfeniramina data de 1951 [51] y, desde entonces, se utiliza en el tratamiento de diversos trastornos, especialmente reacciones alérgicas. Los resultados de los estudios realizados han puesto de relieve que, tanto sola [52] como en combinación con la cimetidina [53], antagonista de los receptores H 2 , es útil para aliviar los síntomas del resfriado [54,55], así como para tratar la urticaria idiopática crónica. Asimismo, Grant et al [56] constataron que su eficacia en esta reacción era menor que la terfenadina, un antagonista H 1 de segunda generación. Independientemente, otros trabajos [57­60] utilizaron con éxito la clorfeniramina en la supresión de las reacciones de escozor e inflamación de la piel provocadas por la liberación de histamina, aunque en al- gunos casos [57,58] se mostró menos eficaz que algunos de los antihistamínicos de segunda generación. La urticaria dermográfica        es otra reacción alérgica en la que se ha observado que la clorfeniramina tiene efectos terapéuticos [61], aunque se ha demostrado que otros antihistamínicos son más eficaces en el tratamiento de este trastorno, como sucede, por ejemplo, con el astemizol [62], un antagonista de los receptores H 1 de se- gunda generación. Se ha comprobado, igualmente, que la clor- feniramina mejora la broncoconstricción de los asmáticos, y aumenta el flujo espiratorio forzado [63,64], aunque se obtu- vieron mejores resultados con la utilización de la terfenadina y la cetirizina (antagonistas H 1 de segunda generación). Final- mente, la clorfeniramina también se ha mostrado relativamen- te eficaz en el tratamiento sintomático de la rinitis alérgica [65­67]. En la actualidad, la clorfeniramina se usa en el trata- miento sintomático de los resfriados, catarros, procesos gripa- les y diversas reacciones alérgicas [26]. EFECTOS SECUNDARIOS DE LA CLORFENIRAMINA SOBRE EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL Al igual que otros antagonistas de los receptores H 1 de primera generación, la clorfeniramina presenta efectos secundarios ad- versos [1,25,31,68]. Por un lado, provoca somnolencia diurna, comprobada a partir de medidas tanto subjetivas [69­74] como objetivas [18,75], si bien existen otros trabajos en los que, tras utilizar pruebas subjetivas, no se han observado los mismos efec- tos [57,75­77]. Las diferencias observadas no dependen únicamente      de la dosis utilizada, ya que no existe una relación lineal clara entre dosis y efectos. Se ha comprobado asimismo que la toma de clorfeniramina causa un aumento en el número de errores en tareas de coordinación     visuomotora [69] y en la detección de estímulos visuales relevantes (designados) [18] y auditivos [18,78]. Además, también     se ha observado que puede aumentar el tiempo de reacción visual [78], aunque no hay unanimidad en este punto [70,71]. En cuanto a la atención auditiva humana, se ha constatado que la toma de clorfeniramina la altera, como se desprende de diversos estudios. En primer lugar, su toma produce un aumento de la latencia del potencial evocado ERP (del inglés, event­related brain potential ) auditivo P300 [73,79], que se asocia a la velo- cidad de procesamiento cerebral [80] y a la capacidad de discriminación         voluntaria de los estímulos relevantes [81]. En segun- do lugar, produce una disminución de la amplitud de la MMN (del inglés, mismatch negativity ), un potencial que refleja un mecanismo sensorial preatencional de detección de cambios en los estímulos circundantes al sujeto [82]. Recientemente se ha comprobado que su toma también altera la capacidad de atención     selectiva, e incrementa la posibilidad de cometer errores, sin que subjetivamente haya indicadores de ello, hecho que puede producir un incremento del riesgo de sufrir accidentes en situaciones en las que la correcta atención a los estímulos audi- tivos sea importante [83]. Se ha observado también que la clorfeniramina provoca con- vulsiones, sobre todo en el período de desarrollo, por lo que no se recomienda su administración en pacientes epilépticos, especial- mente en niños y niñas de edad preescolar [84]. Finalmente, en un trabajo de Shanon et al [77], y a diferencia de otros, encontraron que la clorfeniramina no altera la memoria auditiva a corto plazo (VADS, del inglés Visual Aural Digit Span ) , ni la memoria visual, ni el razonamiento lógico (Grammatical Transformation Test) , ni la coordinación motora (Finger Tapping Test) , así como tampoco la integración visuomotora (Grooved Pegboard Test­Wisconsin Version) . CONCLUSIONES La clorfeniramina es un antihistamínico de primera generación que se utiliza todavía en medicamentos prescritos para el tratamiento sintomático de resfriados, gripes y alergias. Aunque tradicional- mente se ha considerado como una sustancia con pocos efectos sedantes, los estudios revisados en este trabajo sugieren que el término sedante es demasiado difuso para utilizarlo como referente de los efectos secundarios de la sustancia sobre el SNC. La utilización     de diversas pruebas neuropsicológicas y de la técnica de los PE ha puesto de manifiesto que la toma de clorfeniramina altera diver- sos aspectos atencionales. Además, algunos de estos efectos secun- darios no se acompañan de indicadores subjetivos (p. ej., somno- lencia), lo que supone un incremento del riesgo de accidentes en determinadas tareas. Por ello, creemos que los medicamentos que la utilizan deberían ser más explícitos en sus indicaciones y efectos secundarios; además, progresivamente,  la clorfeniramina debería sustituirse por otros antihistamínicos igual de eficaces pero con menores efectos secundarios sobre el SNC, como han demostrado ser algunos antihistamínicos de segunda generación. BIBLIOGRAFÍA 1. Simons FER. H 1 ­receptor antagonists. Comparative tolerability and safety. Drug Safety 1994; 10: 350­80. 2. Schwartz JH. Chemical messengers: small molecules and peptides. In Kandel ER, Schwartz JH, Jessell TM, eds. 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