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EFECTO DE LA HORMONA PARATIROIDEA Y EL CALCITRIOL EN LA REABSORCIÓN DE Ca++ EN EL RIÑÓN Autor Julián Esteban Londoño RESUMEN El Calcio es un elemento esencial en el cuerpo humano

Enviado* el 31/12/2010 18:05
EFECTO DE LA HORMONA PARATIROIDEA Y EL CALCITRIOL EN LA REABSORCIÓN DE Ca++  EN EL RIÑÓN Autor Julián Esteban Londoño RESUMEN El Calcio es un elemento esencial en el cuerpo humano. Aunque más del 99% del calcio total corporal se encuentr en los huestos, es un catión crítico en los espacios intra y extracelular. Su concentración está sostenida en un rango muy pequeño en ambos espacios. En suma, a su importante papel en la matriz mineral del hueso, el calcio tiene un papel vital en la transmisión del impulso nervioso, contracción muscular, coagulación sanguínea, secreción hormonal, y adhesión intercelular. También es importante como segundo mensajero para procesos tales como la exocitosis, quimiotaxis, secreción hormonal, actividad enzimática y fertilización.  El balance del calcio está estrechamente regulado por la interacción entre la absorción gastrointestinal, la excreción renal, la resorción del hueso y el sistema vitamin D-parathyroid hormone (PTH). Este trabajo es necesario para proporcionar una mirada un poco más amplia con respecto a algunas moléculas que interaccionan con algunas células para producir un efecto, este caso, la PTH (hormona paratifoidea) y el calcitriol (metabolito de la vitamina D). De esta manera, se proporciona una información actualizada con respecto a la forma por las cuales la PTH y el calcitriol mantienen la homeóstasis del calcio por medio de su acción en el riñón. OBJETIVOS * - Definir los conceptos de hormona paratifoidea y calcitriol. * - Mostrar su efecto fisiológico a nivel del riñon, y cual es el principal mecanismo por el cual llegan éstos a cumplir su función. LA HORMONA PARATIROIDEA (PTH) Las glándulas paratiroides se originan de la tercera y cuarta bolsa branquial. La hormona paratiroidea (PTH) producida por las células principales de las glándulas paratiroides es el regulador más importante del metabolismo del calcio y El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
fósforo. Su secreción se encuentra bajo control de la concentración de calcio extracelular, que es reconocido por el receptor sensor de calcio (RSCa), caracterizado como un polipéptido asociado a la membrana plasmática, con siete dominios transmembranarios. El gen que codifica esta proteína se localiza en el cromosoma 3q13.3-q21. El RSCa se activa en respuesta a un incremento de la concentración de calcio en el suero, a través de la vía de señalización de proteína G, incrementa la concentración de calcio intracelular libre, ocasionando una reducción en la transcripción del gen de PTH. Otro de los reguladores de la secreción de PTH es la vitamina D, su metabolito más activo el 1a,25(OH)2D3,  actúa a través de los receptores de vitamina D, disminuyen el nivel de ARNm de PTH. El gen que codifica para la PTH humana se localiza en el brazo corto del cromosoma 11, contiene 3 exones y 2 intrones. El exón 1 contiene una región no codificada. El exón 2 codifica para el péptido señal y parte de la secuencia de la prohormona. El exón 3 codifica el resto de la secuencia de la prohormona, el péptido de 84 aminoácidos de la PTH y una región 3' no traducida. La PTH es sintetizada como un precursor de mayor peso molecular, la pre-proPTH. Este precursor es sometido a dos clivajes proteolíticos sucesivos para llegar a la PTH 1-84. Primariamente es clivado el péptido señal durante la traducción liberando la proPTH a la luz del retículo endoplásmico rugoso. La proPTH posteriormente es procesada en el aparato de Golgi dando lugar a la PTH 1-84. METABOLISMO DE LA PTH PTH es luego almacenada dentro de granlos secretors en el citoplasma para su liberación. La PTH es metabolizada por las células hepaticas Kupffer y células tubulares del riñón. La Transcripcion del gen de la PTH es inhibido por 1,25- dihydroxy-vitamin D 3 , calcitonin, y la hypercalcemia. Su transcripción es incrementada por hypocalcemia, glucocorticoids,       and estrogen. Hypercalcemia tmabién puede incrementar la degradación intracelular de PTH. La liberación de PTH es incrementada por la hipocalcemia,  agonistas adrenérgicos, dopamina, prostaglandina E 2 . Hipomagnesemia bloquea la secreción de PTH. El metabolismo de la PTH 1-84 es complejo y produce varios fragmentos de variada actividad biológica y reactividad inmunológica. Los fragmentos biológicamente activos son la PTH intacta y el fragmento aminoterminal (1-34). El efecto de PTH sobre el metabolismo mineral se inicia con la unión de la misma al receptor tipo 1 de PTH en la célula blanco. De esta manera la PTH en el hueso estimula la resorción osteoclástica y en el riñón aumenta la reabsorción tubular de calcio, disminuye la reabsorción tubular de fósforo y estimula la producción de 1,25a(OH)2D3.  Esta última incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo. HOMEOSTASIS DE CALCIO NORMAL El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
Influencias hormonales La homeostasis del calcio se mantiene mediante dos hormonas, hormona paratiroides (PTH por sus siglas en ingles) y calcitrol (1,25-dihidroxivitamina D). El PTH regula del calcio ionizado sérico minuto a minuto. La secreción de PTH es estimulada cuando el calcio ionizado sérico circundante disminuye. La PTH actúa sobre los receptores de células diana periféricas, incrementando la eficacia de la reabsorción tubular renal de calcio. Además, el PTH aumenta la resorción de calcio de hueso mineralizado y estimula la conversión de vitamina D a su forma activa, calcitriol, lo cual posteriormente incrementa la absorción intestinal de calcio y fósforo. Las dosis farmacológicas de calcitonina actúan como un antagónico al PTH, disminuyendo el calcio sérico y el fósforo, e inhibiendo la reabsorción ósea. FUNCIÓN RENAL Los riñones normales y saludables tienen la capacidad de filtrar cantidades grandes de calcio que son posteriormente recuperadas mediante reabsorción tubular. Los riñones son capaces de aumentar la excreción de calcio casi cinco veces para mantener las concentraciones homeostáticas de calcio sérico. Sin embargo, la hipercalcemia puede ocurrir cuando la concentración de calcio presente en el fluido extracelular agobia los mecanismos compensatorios de los riñones. Aunque la reabsorción de calcio está conectada con la reabsorción de sodio y fluido en los túbulos renales proximales, ocurre una regulación clara en los túbulos renales distales principalmente bajo la influencia de PTH. Los tumores capaces de producir una sustancia similar a la PTH normal, como el péptido relacionado con la hormona paratiroidea, llevan a los túbulos renales a que incrementen la reabsorción de calcio. Bajo estas circunstancias, la hipercalcemia y las concentraciones elevadas de calcio en la orina (hipercalciuria)  impiden la reabsorción de sodio y agua, causando poliuria (una "diuresis de calcio") con pérdida subsecuente de volumen de fluido circulante (deshidratación) . Como consecuencia de la deshidratación, el flujo sanguíneo renal y la tasa de filtración glomerular disminuyen y la reabsorción tubular proximal de calcio y la reabsorción de sodio aumentan lo cual conduce a aumentos ulteriores de concentraciones de calcio sérico. La anorexia, la nausea y el vómito asociados con la contracción de volumen circulante exacerban la deshidratación. La inmovilización causada por debilidad y letargia puede exacerbar la resorción de calcio del hueso. Los riñones pueden estar irreversiblemente afectados si la concentración de calcio en el filtrado glomerular excede su solubilidad, resultando en la precipitación de calcio en los túbulos renales (nefrocalcinosis). MANEJO RENAL DE CALCIO (Ca). El Ca es filtrardo en el glomerulo, entrando al túbulo proximal (PT). Dentro de las fracciones del túbulo proximal, la reabsorción isoosmótica de Ca ocurre. Las vías pasivas paracelulares son el 80% de la reabsorcion de Ca en este segmento de la neurona siguiendo un El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
gradiente electroquímico favorable, con el remanente de 20% dependiente de movimiento transcelular activo. No hay reabsorción de Ca dentro del segmento Delgado del asa de henle. Ca es reabsorbido en pequeñas cantidades dentro del segmento medular grueso ascendente del asa de henle, y paradójicamente la calcitonina aumenta la reabsorción de Ca aquí. Sin embargo, los segmentos corticales reabsorben alrededor del 20% de la carga inicial de Ca. El transporte transcelular activo de Ca, puede ser estimulado por la PTH y el calcitriol en los segmentos corticales (cTAL). En el túbulo contorneado distal, (DCT) ocurre el transporte de Ca activado por tiazidea. El DCT es el sitio primario de la nefrona en la cual la reabsorción de Ca es regulada por la PTH y 1,25(OH)2 D 3. EL transporte transcelular activo debe considerarse para la reabsorción de Ca en el DCT, porque el voltaje transepithelialse vuelve negativo, lo cual no favorecería el movimiento pasivo de Ca afuera del lumen tubular. Alrededor del 10% de la carga filtrada de Ca es reabsorbida en DCT, con otro 3% - 10% del Ca filtrado en el túbulo conector por los mecanismoas similares a los del DCT. MECANISMO POSTULADO DE LA VÍA DE TRANSPORTE DE CALCIO COMPARTIDA POR PTH Y CALCITRIOL El AMPc generado por el estímulo de la PTH conduce al incremento del influjo de Ca dentro del canal sensitivo de dihidroxiprolina localizado en la parte apical. También hay incremento de la actividad basolateral del intercambiador de Na-Ca y quizá, de la asociada Ca- adenosinatrifosfatasa en la membrana1 (PMCA), la cual puede rápidamente hacer salir el incremento intracelular libre de Ca. Calcitriol, por la vía del receptor de vitamina D (VDR, explicado más adelante), estimula la transcripción de calbindina D9K (CaBP 9 ). CaBP 28 incrementa la captación de Ca en la membrana apical por la dihidropiridina- y canales sensitivos tiazídicos de Ca, por la disminución de la concentración de calcio no unido a proteínas y facilita el movimiento a la membrana basolateral. La actividad de PMCA, la cual incrementa la extrusión de Ca por la célula. Mecanismos inducidos hormonales similares de transporte de Ca, se cree que existen a lo largo de la rama cortical gruesa ascendente de la neurona, el DCT y el túbulo conector. VITAMINA D: CALCITRIOL La vitamina D es fundamental para la absorción del calcio y del fósforo. Se forma en la piel con la acción de los rayos ultravioleta en cantidad suficiente para cubrir las necesidades diarias. Si tomamos el sol de vez en cuando, no tendremos necesidad de buscarla en la dieta. Actúa junto con la hormona paratiroidea y la calcitonina en la absorción de calcio y fósforo. Fotobiogénesis y vías metabólicas para la producción de vitamina D y el metabolismo de la misma. El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
Tradicionalmente, se asignó a la vitamina D una participación pasiva en el metabolismo del calcio y se creía que su presencia a concentraciones adecuadas permitía la absorción eficaz de calcio en la dieta, así como la expresión completa de las acciones de la hormona paratiroidea. Hoy se sabe que la vitamina D tiene una función mucho más activa en la homeostasis del calcio. Aun cuando se denomina \"vitamina\" D, es una hormona que, junto con la hormona paratiroidea, es un importante regulador de las cifras plasmáticas de Ca2+. Las características que siguen de la vitamina D son congruentes con su naturaleza hormonal: se sintetiza en la piel, y bajo circunstancias ideales quizá no se requiere en la dieta; se transporta en la sangre hacia sitios distantes en el organismo, donde se activa por medio de una enzima estrechamente regulada; su forma activa se une a receptores específicos en tejidos blanco, lo que da lugar finalmente un incremento de la concentración de Ca2+ plasmático. Además, hoy se sabe que los receptores para la forma activada de la vitamina D se expresan en muchas células del organismo, entre ellas las células hematopoyéticas,  linfocitos, células epidérmicas, islotes pancreáticos, músculos y neuronas; esos receptores median efectos no relacionados con la homeostasis del Ca2+. MECANISMO DE ACCIÓN DEL CALCITRIOL[1-25-DIHYDROXY-VITAMIN D 3 (1,25(OH)2 D3 )]. 1,25(OH)2 D 3 es transportada a la membrana de la célula blanco por la unión de la proteína unidora de vitamina D (VDBP). La forma libre de 1,25(OH)2 D3 entra a la célula blanco e interactúa con el receptor de vitamina D (VDR) en el núcleo. Este complejo es fosforilado y combinado con el factor nuclear accesorio (RAF). Se forma entonces un heterodímero, el cual luego interacciona con el elemento de respuesta a la vitamina D (VDRE). La VDRE luego promueve o inhibe la transcripción de RNA mensajero para proteínas reguladas por 1,25(OH)2 D3, tales como proteínas unidoras de calcio, la 25-hydroxy-vita-min, la enzima D3 24-hydroxylase, hormona paratiroidea. [adaptado de Hollick] La radiación ultravioleta de varios esteroles de origen animal y vegetal da por resultado su conversión a compuestos con actividad de vitamina D. El desdoblamiento del enlace entre los carbonos C 9 y C 10 es la alteración esencial producida por el proceso fotoquímico, pero no todos los esteroles que sufren este desdoblamiento poseen actividad contra el raquitismo. La principal provitamina que se encuentra en los tejidos de animales es el 7-deshidrocolesterol, que se sintetiza en la piel. La exposición de la piel a la luz solar convierte el 7-deshidrocolesterol en colecalciferol (vitamina D3). Holick y colaboradores han encontrado un intermediario en la reacción de fotólisis: la previtamina D3, un isómero 6,7-cis que se acumula en la piel después de exposición a radiación ultravioleta. Este isómero se convierte con lentitud de manera espontánea en vitamina D3 y puede proporcionar una fuente sostenida de D3 durante algún tiempo después. La vitamina D, tanto proveniente de la dieta como sintetizada de manera intrínseca, requiere activación para hacerse biológicamente activa. El metabolito activo primario de la vitamina es el calcitriol (1,25-dihidroxivitamina D), el producto de dos hidroxilaciones sucesivas de la vitamina D. El paso inicial en la activación de la vitamina D ocurre en el hígado, y el producto es el 25-hidroxicolecalciferol (25-OHD, o calcifediol). El sistema de enzimas hepáticas que se encarga de la 25-hidroxilación de la vitamina D se relaciona con las fracciones microsómica y mitocondrial de homogeneizados, y requiere la forma reducida del fosfato de dinucleótido de El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
nicotinamida y adenina (NADPH), y oxígeno molecular. Después de la producción en hígado, el 25-hidroxicolecalciferol entra en la circulación, donde es transportado por la globulina de unión a vitamina D. La activación final hacia calcitriol ocurre de modo primario en los riñones, pero también tiene lugar en la placenta y las deciduas, así como en macrófagos. Los riñones constituyen la fuente predominante de calcitriol en la circulación. El sistema de enzimas que se encarga de la 1-hidroxilación del 25-hidroxicolecalciferol se relaciona con mitocondrias en los túbulos proximales. Es una oxidasa con función mixta, y requiere oxígeno molecular y NADPH como cofactores. La citocromo P450, una flavoproteína, así como la ferredoxina, son componentes del complejo de enzimas. La 1a-hidroxilasa está sujeta a controles reguladores, que originan cambios de la secreción de calcitriol apropiada para la homeostasis óptima del calcio. La actividad enzimática aumenta cuando hay deficiencia de vitamina D, calcio y fosfato en la dieta; se estimula por medio de la hormona paratiroidea, y quizá también por la prolactina y los estrógenos. Al contrario, su actividad queda suprimida cuando ocurre una ingestión alta de calcio, fosfato y vitamina D. La regulación es tanto crónica (lo cual sugiere cambios de la síntesis de proteínas enzima), como aguda. En el caso de la hormona paratiroidea, un incremento rápido de la producción de calcitriol está mediado por AMPc, al parecer mediante una estimulación indirecta de una fosfoproteinfosfatasa que actúa sobre el componente de ferredoxina de la hidroxilasa. Hay pruebas de que la hipocalcemia puede activar de modo directo a la hidroxilasa, además de afectarla indirectamente al desencadenar secreción de hormona paratiroidea. La hipofosfatemia aumenta mucho la actividad de hidroxilasa. El calcitriol ejerce control mediante retroalimentación negativa de la enzima, que refleja una acción directa sobre los riñones, así como inhibición de la producción de hormona paratiroidea. Se desconoce la naturaleza de los mecanismos reguladores de los estrógenos y la prolactina sobre la 1a-hidroxilasa. La vitamina D se caracteriza mejor como un regulador positivo de la homeostasis del Ca2+. La vitamina afecta el metabolismo del fosfato de una manera paralela a la del Ca2+. Aun cuando se considera que la regulación de la homeostasis del Ca2+ es su función primaria, hay cada vez más pruebas que indican que la vitamina D posee importancia en varios otros procesos. Los mecanismos por los cuales la vitamina D actúa para conservar concentraciones plasmáticas normales de Ca2+ y fosfato constan de: facilitación de su absorción por el intestino delgado, interacción con la hormona paratiroidea para aumentar su movilización desde los huesos, y decremento de su excreción por los riñones. Ha sido difícil validar una participación directa de la vitamina en la mineralización ósea; más bien, la opinión que predomina es que ocurre formación de hueso normal cuando las concentraciones plasmáticas de Ca2+ y fosfato son adecuadas. Sin embargo, ahora está claro que la vitamina D muestra acciones tanto directas como indirectas sobre las células que intervienen en el remodelamiento óseo. El mecanismo de acción del calcitriol semeja el de las hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol se une a receptores citosólicos dentro de células blanco, y el complejo receptor-hormona interactúa con el ADN, ya sea para aumentar o para inhibir la transcripción de genes como se mostró en la gráfica anterior. El análisis estructural del receptor de calcitriol indica que pertenece a la misma familia de supergenes que lo receptores de hormonas esteroides y tiroideas. El calcitriol también parece ejercer efectos que ocurren con tanta rapidez que se interpretan como fenómenos demasiado veloces, como para explicarse por acciones genómicas. Estructuras de 7-deshidrocolesterol, ergosterol, colecalciferol y ergocalciferol. CONCLUSIONES Es muy importante conocer los mecanismos por los cuales se regula la homeostasis del calcio en el organismo, ya que esto nos permitirá conocer y entender algunas patologías relacionadas con los mecanismos que se explicaron anteriormente. El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
Para terminar, hacemos un recuento específico de lo fundamental en cuanto lo que hacen la PTH y el calcitriol en el riñón. PTH: Efectos: Incrementa el calcio en el plasma y suprime los niveles de fosfato en ella. Regulación de secreción de PTH:  D Precursores: Vitamina D3 Vitamina D2 Formas Activas: 1,25(OH)2D3 1,25(OH)2D2 Vïa de síntesis: Efectos: Incrementa el calcio en plasma y los niveles de fosfato. El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11
La regulación de la síntesis de 1,25-dihydroxycholecalciferol: Por la regulación de la actividad de la 1a-hidroxilasa BIBLIOGRAFÍA - http://www.ugr.es/~farma/calcio/sld015.htm - http://www.biopsicologia.net/fichas/page_1093. htmlVitamina D: calciferol. - THE KIDNEY. Chapter 5. pág. 5.7 - 5.10. Editorial McGraw Hill. - GOODMAN Y GILMAN. Las bases farmacológicas de la terapéutica. AUTOR Julián Esteban Londoño El Portal de la Salud http://www.elportaldelasalud.com Potenciado por Joomla! Generado: 29 December, 2010, 14:11

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