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Efecto de irbesartán en patología renal proteinúrica no diabética

509 Efecto de irbesartán en patología renal proteinúrica no diabética M. C. de Gracia, M. Molina, M. J. Navarro y M. A. García Hernández Servicio de Nefrología.

Enviado* el 31/12/2010 18:27
509 Efecto de irbesartán en patología renal proteinúrica no diabética M. C. de Gracia, M. Molina, M. J. Navarro y M. A. García Hernández Servicio de Nefrología. Hospital Santa M.ª del Rosell. Cartagena. Correspondencia: Dr. Manuel Molina Núñez Servicio de Nefrología Hospital Santa M.ª del Rosell Paseo Alfonso XIII, 64 Cartagena. España E-mail: [email protected] RESUMEN Este estudio clínico aleatorizado, prospectivo, de dos brazos, evaluó el efecto antiproteinúrico             y nefroprotector, así como la seguridad del tratamiento con un antago- nista de los receptores de angiotensina II (irbesartán) en pacientes con glomerulone- fritis crónica (GNC), comparándolo con inhibidores del enzima convertidor de angiotensina (IECA). Un total de 50 pacientes con GNC diagnosticada mediante biopsia renal y proteinuria en orina de 24 horas mayor a 1 g fueron incluidos. Todos ellos recibieron tratamiento durante al menos 24 meses, 27 en el grupo 1 (irbesartán)     y 23 en el grupo 2 (IECA). En los dos grupos encontramos una reducción signi- ficativa (p < 0,001) de la proteinuria (49,2% en el grupo 1 y 44,8% en el grupo 2) desde el tercer mes, que se confirma a los 12 y 24 meses de seguimiento (58,1% y 62,7% en el grupo 1, y 56,8% y 55,4% en el grupo 2, respectivamente) , aunque no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos. No encontramos dife- rencias respecto al control tensional. En ninguno de los dos grupos encontramos un descenso significativo del filtrado glomerular, sin embargo, éste fue mayor en el grupo tratado con EICA (2,98 ±7,77 vs 1,64 ±6,84 ml/min/año) aunque sin dife- rencia significativa respecto a irbesartán, mientras que tres pacientes inicialmente tratados con IECA mostraron intolerancia (tos). Como conclusión, en nuestro estu- dio irbesartán mostró un efecto antiproteinúrico y nefroprotector similar a los IECA en pacientes con glomerulonefritis crónica, siendo además segura su administración. Palabras clave: Irbesartán. Proteinuria. Nefroprotección. Glomerulonefritis. EFFECT OF IRBESARTAN IN PROTEINURIC NON-DIABETIC RENAL DISEASE SUMMARY This randomized, prospective, two-arm clinical study evaluated the antiproteinu- ric and nephroprotective effects and the safety of treatment with an angiotensin II receptor       antagonist (irbesartan) in patients with cronic glomerulonephritis (CGN) as compared to angiotensin-converting enzyme inhibitors (ACEIs). A total of 50 patients       with CGN diagnosed by renal biopsy and protein levels in 24-hour urine higher    than 1 g were enrolled. All patients received treatment for at least 24 months, 27 NEFROLOGÍA. Volumen 25. Número 5. 2005
M. C. DE GRACIA y cols. 510 in group 1 (irbesartan) and 23 in group 2 (ACEs). A significant decrease in proteinuria    (p < 0.001) was seen in both groups (49.2% in group, 1, and 44.8% in group 2) since the third month, and confirmed at 12 and 24 months of follow-up (58.1% and 62.7% in group 1, and 56.8% and 55.4% in group 2, respectively), with no significant     differences being seen between the two groups. No differences were found in blood pressure control. No significant decrease was found in any of the groups in the glomerular filtration rate, but this showed higher values in the group treated with ACEIs (2.98 ±7.77 vs 1.64 ±6.84 ml/min/year), though the difference with irbersar- tan was not statistically significant. No side effects occurred among patients treated with irbesartan, whereas three patients initially treated with ACEIs showed intolerance   (cough). In conclusion, irbesartan showed in our study an antiproteinuric and nephroprotective effect similar to ACEIs in patients with chronic glomerulonephritis, and its administration was also shown to be safe. Key words: Irbesartan. Proteinuria. Nephroprotection. Glomerulonephritis. INTRODUCCIÓN La mayoría de las enfermedades renales progre- san a insuficiencia renal terminal independiente- mente de la lesión inicial 1,2 . Esto es particularmente cierto en todas las enfermedades renales que se ma- nifiestan con un incremento de la permeabilidad glomerular a las macromoléculas y que producen fi- nalmente un aumento de la excreción urinaria de proteínas. En las dos décadas pasadas, muchas evi- dencias han sugerido que en enfermedades glome- rulares la tasa de excreción basal de albuminuria se correlaciona con el descenso de filtrado glomerular observado en patologías renales no diabéticas3así como en diabetes insulín dependiente4. Estos datos ha llevado a considerar la proteinuria como uno de los predictores más fiables de la progresión de la en- fermedad renal5, y muchos estudios han demostrado que la limitación de la ultrafiltración de proteínas glomerulares bien con dieta o medicación antihi- pertensiva, retrasa la progresión de la enfermedad renal 3,6 . Existen evidencias clínicas de que el bloqueo del sistema renina angiotensina con inhibidores del enzi- ma de conversión de la angiotensina (IECA) o con an- tagonistas de los receptores AT 1 de la angiotensina II enlentece la progresión del daño renal en nefropatía diabética y en nefropatías crónicas proteinúricas no diabéticas7-10y además, este efecto renorpotector va más allá de la simple reducción de las cifras de presión     arterial. En diabetes tipo 2 dos estudios recientes con losartán7e irbesartán8han demostrado proteger del deterioro de la función renal en pacientes con nefropatía         establecida, protección que es probablemen- te independiente de su efecto antihipertensivo. Esto ha llevado a permitir que los fármacos bloqueantes del SRA (IECA y ARA II) deban ser considerados como agentes de primer escalón en el tratamiento de pa- cientes con patología crónica proteinúrica tanto diabética       como no diabética. En nuestro estudio decidimos evaluar la eficacia re- noprotectora de un antagonista de los receptores de AT1 (irbesartán) en patología renal crónica proteinúrica     no diabética comparándola con los IECA con de- mostrada nefroprotección (captopril, enalapril y lisi- nopril). MATERIAL Y MÉTODOS Pacientes Para ser incluido en este estudio se requirió que los pacientes tuvieran más de 18 años, con glomerulone- fritis crónica comprobada mediante biopsia renal y proteinuria confirmada en orina de 24 h mayor de 1 g y en los que se hubiera descartado otros tratamientos o éstos hubieran resultado ineficaces (esteroides e in- munosupresores). Para ser considerados, se precisa que éstos hayan recibido tratamiento durante al menos dos años habiendo permanecido ese tiempo en seguimiento en la consulta externa. Diseño del estudio Se trata de un estudio mixto, retrospectivo hasta 1999 y prospectivo hasta la recogida de datos, en pa- cientes diagnosticados por biopsia renal entre octu- bre de 1995 y diciembre de 2001, realizado en el Área de Salud de Cartagena, con un seguimiento de 24 meses en cada paciente. Los pacientes estaban siendo tratados con IECAs desde 1995 hasta el momento de la aleatorización.
Desde 1999, se distribuyeron en dos grupos de forma aleatoria, en aquellos pacientes que dieron su consentimiento. El grupo 1 recibió tratamiento con irbesartán entre 150 y 300 mg cada 24 horas. El grupo 2 (incluye la parte retrospectiva) con inhibi- dores del enzima conversor de angiotensina (IECA) con demostrada nefroprotección (captopril 75-150 mg/día, enalapril 10-20 mg/día o lisinopril 20 mg/día). Las variaciones en la dosis de estos fármacos    se estratificaron en función de la respuesta antiproteinúrica             (reducción de un 50% de las cifras ba- sales) y/o y de control tensional, que se define como objetivo que sea menor de 130/85. Tres pacientes inicialmente asignados al grupo 2 muestran intole- rancia al fármaco prescrito (tos), por lo que se inclu- yen en el grupo 1. Objetivos de eficacia y seguridad En ambos grupos, la variable primaria de eficacia fue la valoración en la capacidad de reducir significa- tivamente la proteinuria en orina de 24 horas. Como variables secundarias de eficacia se designa- ron el control de la presión arterial y la tasa de reducción     anual del aclaramiento de creatinina y de la in- versa de la creatinina plasmática. Se realiza control inicial, a los tres meses, a los 12 meses y a los 24 meses, de las siguientes variables: presión arterial, proteinuria en orina de 24 horas, creatinina plasmática y aclaramiento de creatinina. De igual forma, se valoró la seguridad en ambos grupos analizando potasio y creatinina plasmática en la segunda semana tras la introducción del tratamien- to farmacológico, así como los efectos adversos clínicos    en el primer mes y en los puntos de control analítico     indicados con anterioridad. Análisis estadístico El análisis estadístico se realizó mediante proce- sador SPSS versión 11.0 (SPSS Chicago, inc). Los re- sultados se expresan en términos de media y desviación     estándar para edad, tiempo de seguimiento, presión arterial, proteinuria, inversa de creatinina plasmática y aclaramiento de creatinina. El sexo, el tipo de glomerulonefritis, los pacientes que reciben asociación farmacológica antihipertensiva y la reducción        en la proteinuria se expresan como fre- cuencias y porcentajes. Se utiliza como contrastes de medias la prueba t de Student para muestras independientes en la comparación     entre grupos, y para muestras relacionadas en la valoración en el mismo grupo, así como la prueba chi cuadrado y la prueba exacta de Fisher entre variables     dependientes e independientes. RESUL TA DOS Análisis muestral Se incluye 27 pacientes en el grupo 1 en tratamien- to con irbesartán y 23 pacientes reciben tratamiento con IECA. Tres pacientes del grupo 1 fueron inicial- mente asignados al grupo 2, cambiando de asignación     en el primer mes por intolerancia clínica. Ningún    paciente del grupo 1 había recibido tratamiento antihipertensivo previo (antes de 1999) con IECA o ARA II. Los datos basales de edad, sexo, tiempo de seguimiento, tipo de glomerulonefritis, presión arterial,      proteinuria, aclaramiento de creatinina e inversa de creatinina plasmática se reflejan en la tabla I. No se observan diferencias significativas en las características         basales de los pacientes incluidos en ambos grupos. Efecto sobre la proteinuria Tal como se expresa en la figura 1, en los dos gru- pos encontramos una reducción significativa (p < 0,001) de la proteinuria (49,2% en el grupo 1 y 44,8% en el grupo 2) desde el tercer mes de segui- miento, que se confirma en los siguientes controles (58,1% y 62,7% en el grupo 1, y 56,8% y 55,4% en el grupo 2, a los 12 y 24 meses respectivamente) , IRBESARTÁN EN PROTEINURIA NO DIABÉTICA 511 Tabla I. Características basales de los pacientes incluidos en el estudio Parámetro Grupo Grupo Nivel de irbesartán IECA significación Edad (años) 46,59 ±15,1541,52 ±16,43 0,308 Sexo Hombres 81,48% 69,57% 0,508 Mujeres 18,52% 30,43% Tipo de glomerulonefritis IgA 48,15% 52,17% Mesangiocapilar 22,22% 17,39% 0,967 Membranosa 14,81% 17,39% Proliferativa mesangial IgM 14,81% 13,05% Presión arterial (mmHg) Sistólica 139,74 ±21,06135,96 ±16,55 0,426 Diastólica 84,11 ±11,4383,22 ±6,81 0,315 Proteinuria (gramos en 24 horas) 5,28 ±3,98 4,26 ±2,81 0,296 Inversa creatinina (mg/dl) 0,80 ±0,24 0,92 ±0,31 0,126 Aclaramiento de creatinina (ml/min) 79,92 ±30,64 86,53 ±29,15 0,439
aunque no se observaron diferencias significativas entre los dos grupos (tabla II). Efecto sobre la presión arterial No observamos diferencias en el control tensional entre ambos grupos en ninguno de los puntos de observación,           siendo al final del seguimiento TAS 128,19 ±16,78 para el grupo irbesartán y 125,26 ±14,73 para el grupo IECA, y la TAD de 78,89 ±11,99 en el grupo 1 y 76,17 ±8,39 en el grupo 2. Tampoco se aprecian diferencias significativas entre grupos en el número de pacientes que precisa- ron asociación farmacológica (calcio antagonistas, diuréticos y alfabloqueantes) para mantener la presión     arterial objetivo, siendo en el grupo 1 ocho pa- cientes (29,6%) y seis (26,1%) en el grupo 2. Efecto sobre filtrado glomerular Respecto a la función renal en ninguno de los gru- pos observamos cambios significativos en el filtrado glomerular medido este como aclaramiento de creati- nina (CICr) (fig. 2) y como la inversa de la creatinina plasmática (1/Cr) (tabla III), siendo la tasa de reducción     anual de 1/Cr para el grupo irbesartán de 0,025 ±0,074 y para el grupo IECA de 0,038 ±0,13 (p = 0,106). La reducción anual del aclaramiento de crea- tinina (ml/min/año) fue de 1,64 ±6,84 en el grupo 1 y de 2,98 ±77,77 en el grupo 2 (p = 0,114). No se analiza la pendiente de la correlación entre 1/Cr sobre el tiempo de evolución por no disponer en todos los pacientes de 5 determinaciones previas de creatinina plasmática. Seguridad Tres pacientes inicialmente asignados al grupo IECA presentaron intolerancia clínica en el primer mes (dos tos y uno impotencia), por lo que se asigna- ron de segunda intención al grupo 1. Un paciente (3,7% y 4,3% para el grupo 1 y 2 res- pectivamente) en cada grupo presentaron descenso sintomático de la presión arterial, en ambos casos transitorios. M. C. DE GRACIA y cols. 512 Tabla II. Evolución de la proteinuria a lo largo del estudio Proteinuria* Grupo p Grupo p irbesartán IECA Basal 5,28 ±3,95 4,26 ±2,81 3 meses 2,68 ±2,42 < 0,001 2,35 ±1,83 < 0,001 12 meses 2,21 ±2,04 < 0,001 1,84 ±1,50 < 0,001 24 meses 1,97 ±2,01 < 0,001 1,9 ±1,52 < 0,001 * gramos en orina de 24 horas. Tabla III. Evolución de función renal medido por la inversa de creatinina (mg/dl) 1/Cr Grupo p Grupo p irbesartán IECA Basal 0,80 ±0,24 0,92 ±0,43 3 meses 0,79 ±0,24 0,456 0,85 ±0,31 0,205 12 meses 0,76 ±0,22 0,105 0,82 ±0,29 0,122 24 meses 0,75 ±0,24 0,121 0,84 ±0,33 0,242 90 80 70 60 50 40 30 20 10

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