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COMPOSICION DE IBUPROFENO.(ES2220000)

1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2220000T3 2 DESCRIPCIÓN Composicióndeibuprofeno. Antecedentesdelainvención Lapresenteinvencióntratadeunprocedimiento para reducirlasensación de ...

Enviado* el 31/12/2010 18:25
19 OFICINAESPAÑOLADE PATENTESYMARCAS ESPAÑA 11 Númerodepublicación: 2220000 51 Int. Cl.7: A61K 31/19 A61K9/00 A61K 47/12 12 TRADUCCIÓNDEPATENTEEUROPEA T3 86 Númerodesolicitudeuropea: 99300004.1 86 Fechadepresentación: 04.01.1999 87 Númerodepublicacióndelasolicitud: 0945132 87 Fechadepublicacióndelasolicitud: 29.09.1999 54 Título: Composicióndeibuprofeno. 30 Prioridad: 02.01.1998 US 2447 45 Fechadepublicacióndelamención BOPI: 01.12.2004 45 Fechadelapublicacióndelfolletodelapatente: 01.12.2004 73 Titular/es: McNeil-PPC, Inc. Grandview Road Skillman, New Jersey 08558-9418, US 72 Inventor/es: Bunick, Frank J. y Lin, Feng 74 Agente: Carpintero López, Francisco Aviso: En el plazodenuevemesesacontardesde lafechadepublicaciónenel Boletíneuropeodepatentes, de lamencióndeconcesióndelapatenteeuropea, cualquierpersonapodráoponerseantela Oficina Europea de Patentesalapatenteconcedida. Laoposicióndeberáformularseporescritoyestarmotivada; sólose considerarácomoformuladaunavezquesehayarealizadoelpagodelatasadeoposición (art. 99.1 del Conveniosobreconcesiónde Patentes Europeas). ES 2 220 000 T3 Ventadefascículos: Oficina Españolade Patentesy Marcas. C/Panamá, 1-28036 Madrid
1 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2220000T3 2 DESCRIPCIÓN Composicióndeibuprofeno. Antecedentesdelainvención Lapresenteinvencióntratadeunprocedimiento para reducirlasensación de quemazón tras la ingestióndecomposicionesdeácidopropiónico,                                      más específicamente,             decomposiciones de ibuprofeno. A losmedicamentossehanañadido muchos sa- borizantesyedulcorantes conobjetodehacerlosmás agradablesdesaboryenmascarar la sensación de quemazón      y el mal sabor que es común en muchos me- dicamentos. A pesardelosnumerososesfuerzos para encontrarunmedioeficaz para eliminaresta sensacióndequemazón,                existeuna continua necesidad de unprocedimiento para eliminardemaneraeficaz la sensacióndequemazóndelosmedicamentos, prefe- riblemente, estasensación de quemazón puede redu- cirsehastaunniveltalquepuedaproporcionarseuna composiciónmasticable. El ibuprofenoesunmedicamentobienconocido queposeeunasensacióndesagradabledequemazón enlabocayenlagargantatrassuingestión. El documento EP-A-0753296, de American Home   Products Corporation, intentaeliminar el malsa- bortraslaingestiónproporcionandoúnicamenteun enantiómero. La solicituddepatente describe la separación       del ibuprofeno de su mezcla racémica para for- mar un medicamento de administración oral que contieneúnicamenteelS(+)-ibuprofeno,                                  yesencialmente nada de R(-)-ibuprofeno. Mientrasqueestametodolo- gíapuedeproporcionarunaformadeibuprofenomás agradabledesabor, laseparaciónyelaislamientode losenantiómerossondifíciles. El documento US-A-4.762.702 describe partículas    de ibuprofenorecubiertasporunacubierta de hidrocoloideyácidofumárico.                          La composición prefe- ribledelhidrocoloidecomprendegomaxananay/o maltodextrina. El productoresultante esunamezcla efervescentequesesecaavacío. Lapatente describe esteprocedimientocomoquesuperalosinconvenien- tesdelaspreparaciones de latécnicaanteriordebido alenvolvimiento de loscristalesdeibuprofenopor el hidrocoloideenpresencia deácidofumárico. A pesardeladescripción de las patentes anterio- res, unprocedimientomássimpleymenoscostoso proporcionaunacomposicióndeibuprofenodesabor enmascarado. Resumendelainvención La presenteinvención proporciona un procedi- mientoparareducir lasensacióndequemazóntrasla ingestióndeunderivadodeácidopropiónico, según sedefineenlasreivindicaciones 1 a 4 de las reivindi- cacionesanexas. Lapresenteinvenciónproporciona ácido fumárico suficiente como para reducir la sensación     de quemazón tras la ingestión del ácido propiónicoenausenciade                 un agentehidrocoloide. Enuna realizaciónpreferible, lacomposicióndeunderivado de ácido propiónico-fumáricoasípreparadaseproporcionaenuna              forma masticable, perotambién pue- deserunaformulaciónlíquida. Descripcióndetalladadelainvención Losderivadosdelácidopropiónicosonunaclase bienconocidadecompuestosanalgésicos. Segúnse usanenlapresenteinvención, losderivadosdelácido propiónicoseentiendequeincluyen, peronoselimi- tan a, ibuprofeno, naproxeno, benoxaprofeno, naproxenosódico,            flurbiprofeno, fenoprofeno, fenbuprofe- no, ketoprofeno, indoprofeno, pirprofeno, carpofeno, oxaprofeno, pranoprofeno, microprofeno, tioxaprofe- no, suproprofeno, alminoprofeno, ácidotiaprofénico, fluprofenoyácidobuclóxico. Lafórmulaestructural seestableceenlapatente de EE.UU. 4.923.898. Los derivadosdelácidopropiónico, segúnsedefinenen lapresenteinvención, sedefinencomomedicamentosanalgésicos/antiinflamatorios                                 no esteroideosfar- macéuticamenteaceptablesconun-CH(CH 3 )COOH oun-CH 2 CH 2 COOH libreoungruposalino farmacéuticamenteaceptable,                         talcomo-CH(CH 3 )COO- Na+oCH 2 CH 2 COO-Na+, queestán típicamente uni- dosdirectamenteomedianteunafuncióncarboniloa unsistemadeunanilloaromático. Losderivadosdelácido propiónico se administrantípicamentediariamente,                            en un intervaloquevaríadesdeaproximadamente                        50 hasta aproximadamen- te2.000 miligramos, preferiblementedesdeaproxi- madamente 100 hasta 1.600 miligramosymás pre- feriblementedesdeaproximadamente 200 hasta apro- ximadamente1.200 miligramos. El ibuprofenoesunconocidoantiinflamatorio no esteroideoderivado delácidopropiónico, biencono- cidoyampliamenteusado. El ibuprofenoseconoce químicamentecomoácido 2-(4-isobutilfenil)propiónico.      Segúnseusaenlapresenteinvención, seentien- de queelibuprofenoincluye el ácido 2-(4-isobutilfe- nil)propiónico, asícomolassalesfarmacéuticamente aceptables. Las sales de ibuprofenoadecuadasinclu- yen las de arginina, lisina, histadina, asícomootras sales descritasen lapatentede EE.UU. nº4.279.926, 4.873.231,5.424.075,5.510.385. Elácidofumáricoesunácidofarmacéuticamente aceptableampliamentedisponible. Laconcentración deácidofumáricopresenteparainhibirlasensación de quemazón del derivado del ácido propiónico varia- rásegúnlacantidaddereduccióndelasensaciónde quemazóndeseada. Generalmente, elniveldeácido fumáricoesdesdeaproximadamenteel 50 hasta apro- ximadamenteel 150 porcientoenpeso de la dosificacióndelderivadodeácidopropiónico.                                  Típicamente, elniveldeácidofumáricoesdesdeaproximadamente el 60hastaaproximadamente el 100 porcientoenpe- so del niveldelderivado deácidopropiónico, ymás preferiblementedesdeaproximadamente el 70 hasta aproximadamente el 90 porcientoenpeso delnivel dedosificacióndelderivadodeácidopropiónico. Contrariamentea las enseñanzas de las descrip- cionesanteriores, lapresenteinvenciónnorequierela incorporacióndeunmaterialhidrocoloideconobjeto de ser eficaz. La presenteinvención puede ser incor- poradaenlassiguientesrealizaciones. La realización más simple y preferible es la incorporacióndeácidofumáricoenunamatriz,                                    esdecir, proporcionadode forma libre yaleatoria en unamez- cla. Enestarealización, el derivadodeácido propiónico,      preferiblemente el ibuprofeno, yelácido fumárico,      seproporcionanen unmatrizdentro del compri- midooblongo, elcomprimidoolacápsula. Enotrarealizacióndelainvención, elibuprofeno yelácidofumáricoseproporcionanenungranulado. Típicamente, estoimplicalamezcla delderivadodel ácidopropiónico, elácidofumárico, así como azúcares,       ligantes, aguayotrosingredientes, usandoun equipobienconocido en latécnica. Porejemplo, la patentedeEE.UU. número 5.429.825 describe procedimientosdegranulaciónpormezclarotatoria.                                          Enton- ceslamezclasesecaysemuele. El productomolido 2
3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2220000T3 4 está entonces en una forma adecuada para ser com- primidoyformaruncomprimido. Preferiblemente, se añaden disgregantes a la mezcla para ayudar a libe- rarlosprincipiosactivos en el paciente. En unarealizaciónaltamentepreferible,                             elácidopropiónico, el ácidofumáricoseproporcionadeformatalquese proporcionauncomprimidomasticable paralosque tengandificultades al tragaruncomprimido. Enotrarealizacióndelapresenteinvención, el ácido propiónico/ácidofumáricoseproporcionaen presenciadeunligante no hidrocoloide. Preferible- mente, el ligantenohidrocoloide es unaceraograsa farmacéuticamenteaceptable. Las cerasygrasaade- cuadasincluyenmonoestearato de glicerilo, grasaani- malhidrogenada, alcoholmiristílico, ácidomirístico, alcoholestearílico, monoglicéridossustituidos, diglicéridossustituidos,                    triglicéridossustituidos, cerade abejas, ceradecarnaúba, cerajaponesa, monoglicéridosacetiladosysimilares.                           Puedenusarsecombina- cionesdedosomásdelosligantesnohidrocoloides. Preferiblemente, el punto defusióndelosligantesno hidrocoloidesde lainvencióntieneunatemperatura defusióndedesdeaproximadamente 30 hasta aproxi- madamente 100ºC, más preferiblemente desde apro- ximadamente 40 hastaaproximadamente 85ºC. El ligantenohidrocoloideseelaborafundiendo inicialmentelacerao lagrasaydespuésmezclando lacombinacióndeibuprofenoyácidofumárico. Entonceslacombinación                    se muele hasta el tamaño ade- cuadoydespuéssecomprimeencomprimidosusando las técnicas bien conocidas por el experto en la mate- ria. Laformulacióndelapresenteinvencióntambién puedecontenerexcipientesfarmacéuticament e acep- tables, cargas, saborizantes, diluyentes, lubricantes, agentesdisgregantes, agentessuspensores, estabili- zantes, ligantes, colorantes, vehículosysimilares. Porejemplo, algunosvehículos adecuados inclu- yenlactosa, almidón, fosfatorechazado, sulfatocálcico,    caolín, manitolyazúcarenergizado. Losligantes típicosincluyengelatinadealmidón, azúcares, tales comodextrosa, manitol, xilitol, sorbitol, maltodextri- nas, fructosa, sacarosa, molasas, lactosa; gomasnaturalesysintéticas,                    carboximetilcelulosa, metilcelu- losa, polivinilpirroli dona, polietilenglicol, etilcelulo- say ceras. Algunoslubricantesincluyenácido bórico,    benzoatosódico, acetatosódico, clorurosódico, leucina, polietilenglicolysimilares. Algunosdisgregantestípicosincluyenalmidóndemadera,                                      demaíz, de patataydearroz, metilcelulosa, silicatosdemag- nesio, silicatosdealuminio, sacarosa, dextrosa, mal- todextrosa, agar, bentonita, ácidoalgínico, productos leñosos, gomaguar, pulpadecítricos, laurilsulfatosó- dicoysimilares. Lapresenteinvenciónpuedeproporcionarseen formalíquida, porejemplo, un elixir, unasuspensiónounjarabe.               Las formulacioneslíquidas se prepa- ran usandoprocedimientos de elaboración y tensioac- tivos, dispersantesydiluyentesfarmacéuticamente aceptablesconocidos en latécnica. Preferiblemente, lapresenteinvenciónseproporcionaencomprimidos oblongos, cápsulas, comprimidos, ymás preferible- mente, en unaformamasticable. Según se usa a lo largo de esta memoria descrip- tiva, seentiendelasensacióndequemazóncomoel malsabortraslaingestióndeibuprofeno, habitualmenteidentificadocomometálico.                               Estemalsabores diferentealamargor, hasta el punto dequelaadición de un edulcorante noes eficazparareducir el malsa- bor. Alternativamente, lacomposicióndeibuprofenoy ácidofumáricopuedeserañadida, en losnivelesade- cuados, abebidas, alimentosyotrascomposiciones comestibles alasquesedesee. Tambiénseesperaque lascomposiciones de ibuprofeno/ácidofumáricodela presenteinvención puedan emplearse también en apli- cacionesveterinarias. Sindesearceñirnosaningunateoría, la incorporación       de ácido fumárico al derivado de ácido propiónicoreducelacaracterística                           de la sensación de que- mazóntraslaingestiónmediantelaacidificaciónde la saliva de forma suficientecomo paramantenerla formaprotonada delderivadodeácidopropiónico. La forma protonada del derivadodeácido propiónico tie- ne unabajasolubilidad, yportanto, causaunabaja irritaciónalamucosadelagarganta. Alcontrarioque otrosacidulados, el ácido fumárico se disuelve lentamente,         de formaquesusaborácidoesmínimoen laboca, peroacidificalosuficiente lagarganta. Otros ácidosfarmacéuticamenteaceptables, talescomolos ácidoscítrico, málicootartárico, son muchomás solublesqueelácidofumárico.                          Estosyotrosácidos im- partenunsaborinaceptablementeácidoalabocamuy rápidamente. Ladisoluciónestanrápidaqueelsabor ácidoespercibidomuchoantesdequelasalivaesté lo suficientementeacidificada. Lainvenciónseilustraráahora, peronopretende limitarseaellos, mediantelossiguientesejemplos. En estosejemplosseentiendeque, salvo queseindique locontrario, todaslaspartes son porcentajesen peso. Ejemplo1 Seprepararoncomprimidosmasticablesque contenían       100miligramos (mg) deibuprofeno, biencon 70 mgdeácidofumáricoobiensinácidofumárico. Loscomprimidosmasticablesque no contenían ácidofumáricoseusaroncomocontrol.                               A un panel de control dedieciochoindividuosselespidió que mas- ticarandoscomprimidos decontrol yquepuntuaran la sensación de quemazón en la garganta en una escalade     1a9 (nivelmásalto). Despuésdeunahora, se masticaronloscomprimidosquecontenían la combinaciónde         ibuprofeno/ácidofumárico, ysepidióalos sujetosquepuntuaranlosresultadosusando lamisma escala1-9. Lossujetospuntuaronloscomprimidos de con- trolcomomoderadamente altos, un 7 en unaesca- lade 9, mientrasqueloscomprimidosquecontenían la combinación de ibuprofeno/ácidofumáricopuntuaronmoderadamentebajo,                      un 3 oun 4 enunaescalade 9puntos. Ejemplo2 Seencontró que la siguiente formulación era efi- cazparaeliminar la sensación de quemazón tras su ingestión:         ibuprofeno, 100 miligramos (mg), colorante, 1,76 mg; celulosamicrocristalina, 84 mg; edulcoran- te, 11 mg; segundoedulcorante, 4 mg; saborizante, 2 mg; lubricante, 6 mg; excipiente, 465 mg; ácido fumárico,        65 mg. Ejemplo3 Seusarondossujetos para determinarelniveleficazdeácidofumáricoparaunadosisde                                 100 mgde ibuprofeno. Lossujetospuntuaron lacomposiciónde ibuprofeno/ácidofumáricoconlasiguienteescala. Intensidaddelasensacióndequemazón:                                 extremada- mentealta, 9; muyalta, 8; moderadamentealta, 7; li- geramentealta, 6; nialtanibaja, 5; ligeramentebaja, 3
5 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2220000T3 6 4; moderadamentebaja, 3; muybaja, 2; extremada- mentebaja, 1; niamarguraniquemazón, 0. Las pun- tuacionesmedias de losresultados del ensayosede- tallanacontinuación: 30 mgdeácidofumárico: 7 40 mgdeácidofumárico: 6 50 mgdeácidofumárico: 3 60 mgdeácidofumárico: 1 Esteejemplodemuestraque 50 mgdeácido fumáricoenpesopor              100 mgdeibuprofenoeraneficaces para reducirlasensación de quemazón tras la inges- tióndelibuprofeno. 4
7 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 ES 2220000T3 8 REIVINDICACIONES 1. Unprocedimiento parareducirlasensaciónde quemazón tras la ingestión de un derivado de ácidopropiónicoquecomprende:                          mezclarunacantidad analgésicamente efectiva de un derivado de ácido propiónicoracémico,                 ydesdeel 50 hasta el 150 porcien- toenpesodeácidofumáricobasadoenelpesodel derivadodelácidopropiónico; enelqueelácidofumáricoyelderivadodelácido propiónico se mezclan en ausencia de un hidrocoloi- de. 2. Elprocedimiento de lareivindicación 1, en el queelderivadodelácidopropiónicoesibuprofeno. 3. Elprocedimiento de lareivindicación 1 ode lareivindicación 2, en elqueelácidofumáricoyel derivadodelácido propiónico se mezclan en un pro- cedimientodegranulación. 4. Elprocedimiento de lareivindicación 3, en el queelprocedimiento degranul

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