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Clorhidrato de buspirona en el tratamiento de la ...

ATAXIA CEREBELOSA 301 REV NEUROL 2002; 35 (4): 301-305 Recibido: 06.01.01. Recibido en versión revisada: 11.07.01. Aceptado: 22.10.01. a Professor Titular da Disciplina de Neurologia ...

Enviado* el 31/12/2010 18:04
ATAXIA CEREBELOSA 301 REV NEUROL 2002; 35 (4): 301-305 Recibido: 06.01.01. Recibido en versión revisada: 11.07.01. Aceptado: 22.10.01. Professor Titular da Disciplina de Neurologia da Escola Bahiana de Medi- cina e Saúde Pública (EBMSP). Fundação para Desenvolvimento das Ciências.      Professor Adjunto do Departamento de Neuropsiquiatria (FAMED/ UFBA). Faculdade de Medicina da Universidade Federal da Bahia. Chefe do Serviço de Neurologia do Hospital Universitário Professor Edgar Santos, FAMED/UFBA. Presidente da Fundação de Neurologia e Neurocirurgia. Instituto do Cérebro (FNN­IC). Acadêmica do 9º semestre da Faculdade de Medicina. Universidade Federal da Bahia, FAMED/UFBA. c Acadêmico do 3º ano de Medicina da EBMSP-FDC. d Acadêmico do 6º ano de Medicina da EBMSP-FDC. FNN-IC. Salvador-Bahia, Brasil. Correspondencia:  Dr.  A.S. Andrade-Filho. Fundação de Neurologia e Neuro- cirurgia. Instituto do Cerebro. Departamento de Neuropsiquiatria. FAMED/ FUBA. Escola Baiana de Medicina e Saúde Pública/FDC-EBMSP. R. Deocle- ciano Barreto, 10­Chame­Chame. Salvador-Bahia, Brasil. CEP 40 150 4000. E­mail: andradeneuro@uol.com.br; fundacaoneurol@uol.com.br © 2002 , REVISTA DE NEUROLOGÍA Clorhidrato de buspirona en el tratamiento de la ataxia cerebelosa A.S. Andrade­Filho , J. Passos­Almeida , V.M. Andrade­Souza , L.R. Sena­Pereira d INTRODUCCIÓN La causa de muchas alteraciones cerebelosas hereditarias o dege- nerativas aún permanece sin esclarecerse, a pesar de los innume- rables avances en el campo de la neuroimagen y de la biología molecular. El tratamiento de la ataxia cerebelosa todavía se rea- liza de manera empírica, sin que exista por ahora ninguna terapia probadamente eficaz. Las evidencias que se han obtenido a partir de los datos expe- rimentales muestran una relación entre la ataxia y el metabolismo de la serotonina: la serotonina afecta a las células de Purkinje por la vía de los receptores serotoninérgicos 5­HT 1A [1,2]. En anima- les privados de tiamina, la ataxia se relaciona con una disminución     significativa de la captación serotoninérgica cerebelosa [3­5]. Se demostró in vitro que los heterorreceptores serotoninérgicos similares al 5­HT 1A están implicados en la inhibición de la liberación       del glutamato en los terminales glutamatérgicos cerebelo- sos, lo cual sugiere que los agonistas serotoninérgicos pueden ser útiles en los trastornos del cerebelo [6­8]. En 1980 y 1981 se describieron casos de regresión parcial de la ataxia cerebelosa después de la administración de formas racémicas      y levógiras de 5­hidroxitriptófano, un precursor de la sero- tonina [9,10]. Posteriormente se llevaron a cabo dos estudios que analizaban los efectos antiatáxicos del clorhidrato de buspirona en un grupo de pacientes con la forma esporádica de atrofia cere- belosa primaria [11,12]. Del clorhidrato de buspirona, fármaco que se utilizó como ansiolítico, aún no hemos elucidado de manera completa cuáles son sus mecanismos de acción, aunque las evidencias apunten a una posible acción como agonista serotoninérgico [13­16]. Estas observaciones constituyen un apoyo adicional a favor de la llamada 'hipótesis serotoninérgica' para la ataxia cerebelosa propuesta por Trouillas (1993), quien postuló que el déficit serotoninérgico            puede estar implicado en la generación de algunos de estos casos [17,18]. OBJETIVOS El objetivo de este trabajo fue evaluar la eficacia clínica del clor- hidrato de buspirona en pacientes con atrofia cortical cerebelosa primaria de las formas esporádica y familiar. PACIENTES Y MÉTODOS Éste es un estudio prospectivo de adición de tipo open label . Los criterios de inclusión de los pacientes en el estudio fueron: 1. Clínico: ataxia cerebelosa primaria de la forma esporádica o familiar; 2. Radiológico: resonancia magnética       (RM) que mostró una atrofia cortical cerebelosa pura; 3. Edad: por encima de los 20 años; 4. Puntuación en la escala de Hamilton [19]: inferior a los 17 puntos. Se excluyeron del estudio todos los pacientes con deficiencias alimentarias, alcoholismo, neoplasias, enfermedades infecciosas, vascula- res, degenerativas, metabólicas y tóxicas. Antes de iniciarse el tratamiento, todos los pacientes se sometieron a una evaluación clínica y fueron puntuados según la escala de Massaquoi (EM) modificada para la función cerebelosa (Tabla I). Las escalas inicial y final de todos los pacientes las aplicó un solo médico, que fue también el único res- ponsable del seguimiento de los mismos en el ambulatorio. Los datos se entregaron a otro profesional del equipo para el análisis de las puntuaciones. Además, todos los pacientes se sometieron a una evaluación en el laboratorio de la función hepática y renal. El estudio se proyectó para un año de duración, a cuyo término se obtuvieron las nuevas puntuaciones. Todos los pacientes recibieron el clorhidrato de buspirona, con una progresión     de 5 mg/mes. Se estableció la dosis máxima en 1 mg/kg, sin exceder de los 60 mg; la dosis inicial fue de 10 mg. El seguimiento se realizó en la consulta de la Fundação de Neurologia e Neurocirurgia-Instituto do Cérebro, gracias a la anamnesis y el examen neurológico. La progresión de la dosis se ORIGINAL BUSPIRONE CHLORHYDRATE IN THE TREATMENT OF CEREBELLAR ATAXIA Summary. Aim . To evaluate the efficiency of buspirone chlorhydrate in a group of patients who all presented sporadic or family primary cerebellar ataxia. Patients and methods. In this open label study of addiction, the following eligibility criteria were used: 1) Clinical: primary cerebellar ataxia; 2) Radiological:  nuclear magnetic resonance showing pure cerebellar cortical atrophy; 3) Age: over 20 years old. Any patient with a history of food deficiency, alcoholism, neoplasic, infectious, degenerative and vascular diseases was excluded from taking part in the study. Of the 20 patients examined initially, 18 met the eligibility criteria, and of these 11 reached the end of the study, although drop-outs were not related to treatment. Four patients had been diagnosed as suffering from cerebellar cortical atrophy of the sporadic type and the remaining seven had a family-type cerebellar cortical atrophy. All the patients were thoroughly evaluated and received scores both at the beginning and at the end of the study, according to the modified Massaquoi scale for clinical evaluation of cerebellar functioning, and the Hamilton Anxiety Scale. They were all administered buspirone chlorhydrate in doses that progressively increased by 5 mg/month over a total period of 12 months. The maximum dose was considered to be 1 mg/kg body weight, without exceeding 60 mg. The increase in dosage was stopped if it was not well tolerated by the patient. [REV NEUROL 2002; 35: 301-5] Key words. Buspirone chlorhydrate. Cerebellar ataxia. Cerebellar atrophy. Clinical profile. Epidemiology. Treatment.
REV NEUROL 2002; 35 (4): 301-305 A.S. ANDRADE­FILHO, ET AL 302 interrumpía ante cualquier señal de intolerancia al tratamiento, valorada de acuerdo con la historia subjetiva del paciente, el examen físico y las altera- ciones en las pruebas de la función hepática y renal. De los 20 pacientes que se examinaron inicialmente, 18 cumplieron los criterios de inclusión pero tan sólo 11 completaron todo el estudio, sin que los abandonos estuvieran relacionados con el tratamiento. Cuatro pacientes presen- taban un diagnóstico de atrofia cortical cerebelosa de tipo esporádica, y siete, de atrofia cortical cerebelosa de tipo familiar. Siete pacientes eran de sexo masculino y cuatro de sexo femenino, con edades comprendidas entre los 21 y los 53 años y una edad media de 39±10,3 años. En cuanto al cuadro clínico, todos los pacientes presentaban un cuadro pancerebeloso y uno de ellos padecía epilepsia. El tiempo de evolución de la enfermedad varió entre los 3 y los 36 años, con un tiempo medio de la enfermedad de 9,5±7,1 años. En el período en cuestión, los pacientes sólo utilizaron el clorhidrato de buspirona, a excepción de un paciente que tomaba carbamacepina para controlar las crisis epilépticas. Todas las informaciones se registraron en un banco de datos, y se utilizó el programa estadístico SPSS (versión 6.0 para Windows). Se obtuvo el in- forme con el consentimiento de los pacientes, según se establece en los aspec- tos éticos de la Declaración de Helsinki. RESULTADOS Las puntuaciones medias, que aumentaron por la desviación patrón, según la EM modificada inicial y final, fueron, respectivamente,  14,45±5,3 y 7±2,4. Las pun- Tabla I. Escala de Massaquoi modificada. Escala clínica de evaluación de la función cerebelosa Señales cerebelosas Escala Evaluación del equilibrio 0. Ninguno Evaluar al paciente de pie. Primero 1. Creciente pérdida del equilibrio, pero consigue mantenerse en pie con los pies juntos, confortablemente, después con los pies aunque con dificultad lo más cerca posible 2. No consigue mantenerse en pie con los pies juntos, pero se mantiene razonablemente cómodo cuando aparta un poco los pies 3. Puede mantenerse en pie de manera indefinida, pero con poco equilibrio 4. No permanece en pie más de 20 s sin asistencia o soporte Ataxia de la marcha 0. Ninguna 1. No necesita usar bastón 2. Usa o debería usar un bastón 3. Usa o podría usar una muleta 4. Silla de ruedas: puede permanecer en pie con una muleta, pero no andar Ataxia de los miembros superiores 0. Ninguno 1. Error (levemente anormal) durante la trayectoria o en el objetivo, pero inmediatamente se corrige 2. Trayectoria u objetivo evidentemente anormal, pero se corrige en un segundo 3. Trayecto u objetivo anormal corregido 4. Persistente, temblor de gran amplitud o disimetría evidente Ataxia de los miembros inferiores 0. Ninguno Calcañar, rodilla 1. Error (levemente anormal) durante la trayectoria o en el objetivo, pero inmediatamente corregido 2. Trayectoria u objetivo evidentemente anormal, pero corregida en un segundo 3. Trayecto u objetivo anormal corregido 4. Persistente, temblor de gran amplitud o disimetría evidente Hipertonía de MMSS y II 0. Ninguna En reposo o en el miembro contralateral, 1. Resistencia al movimiento pasivo sólo en el miembro contralateral durante los movimientos haciendo movimientos rápidos y alternos2. Mínima resistencia al movimiento pasivo 3. Moderada resistencia al movimiento pasivo, en reposo 4. Máxima resistencia al movimiento pasivo en reposo Temblor postural 0. Ninguna Manos extendidas 1. Leve 2. Moderado 3. Grave 4. Incapacitado Disartria 0. Ninguna Repetición de mi­mi, la­la, ga­ga, 1. Habla de manera un poco lenta o irregular, pero se entienden todas las palabras manteniendo la fonación fija y leyendo 2. Habla de manera moderadamente lenta o irregular, y ocasionalmente pronuncia palabras una frase que resultan ambiguas 3. Habla de manera irregular o lenta, y las palabras son difíciles de entender 4. Incapacitado (no se reconocen muchas palabras) Deterioro de los movimientos oculares 0. Nistagmo ausente Alcance total de los movimientos en las 1. Nistagmo en un plano (horizontal o vertical) seis direcciones, versión horizontal rápida2. Nistagmo en dos planos (horizontal y vertical) de Cogan a cada lado de la línea media 1. Square wave jerks 1. Movimientos sacádicos hipo o hipermétricos 1. Movimientos sacádicos lentos 2. Movimientos sacádicos ausentes 1. Parada de movimientos sacádicos
ATAXIA CEREBELOSA 303 REV NEUROL 2002; 35 (4): 301-305 tuaciones iniciales y finales, que aumentaron por la desviación patrón y se distri- buyeron según los parámetros que integran la escala, se representan en la tabla II. La distribución de las puntuaciones, basadas en los aspectos que integran la EM modificada, se refleja en la figura. Tres pacientes (27,3%) alcanzaron la dosis de 1 mg/kg o 60 mg sin presentar ningún efecto colateral. En los demás pacientes, los efectos colaterales fueron los responsables de la interrupción progresiva de la dosis. Cinco pacientes presentaron vértigo (45,5%), que fue el efecto colateral más común en la mues- tra. Se observó somnolencia y cefalea en seis pacientes (27,3% de cada una) y aumento de peso y sudor frío en dos de ellos (9,1% de cada una) (Tabla III). Tres pacientes, a pesar de la mejora clínica del cuadro de ataxia cerebelosa tras el tratamiento, sufrieron un empeoramiento de la ataxia en algún momento   durante la progresión de la dosis, circunstancia que motivó su interrupción. La dosis final media fue de 33,18±17,92 mg, con un mínimo de 10 mg y un máximo de 60 mg. El peso medio de los pacientes fue de 67,45±7,34 kg, con un mínimo de 53 kg y un máximo de 78 kg. La dosis media/kg fue de 0,53±0,34 mg/kg. Después de observar en los 11 pacientes las variaciones en cada ítem de la EM modificada, se constató que todos presentaron una regresión total en uno o más síntomas clínicos del síndrome cerebeloso: tres pacientes con nistagmo en un plano (EM= 1) y un paciente con nistagmo en dos planos (EM= 2); dos pacientes con disartria leve (EM= 1) y dos pacientes con disartria moderada (EM= 2); dos pacientes con temblor leve (EM= 1), y cuatro pacientes con alteración del control del tono (dos pacientes con EM= 2 y dos con EM= 1). En cuanto a la ataxia de los miembros superiores, cinco pacientes presentaron una regresión de los síntomas (dos pacientes con EM= 1 y tres pacientes con EM= 2); un paciente, que presentaba un punto para la ataxia de la marcha, y dos pacientes con un punto para la ataxia de los miembros inferiores presen- taron una puntuación en la EM= 0 al final del estudio, así como uno que presentaba EM= 3 en el ítem de equilibrio. De los 11 pacientes, 10 presenta- ron una regresión total del temblor. Los pacientes presentaron en la escala de Hamilton una puntuación media de 3,82±3,52, y ningún paciente obtuvo una puntuación superior a 12 puntos. Tabla II. Puntuaciones organizadas por ítems. Escala de Massaquoi. Síntoma clínico Puntuación inicialPuntuación final Equilibrio 3,09±1,22 1,63±1,02 Marcha 2,09±1,04 1,45±0,82 Disartria 2,00±1,00 0,72±0,64 Ataxia de miembros inferiores 1,90±1,37 0,90±0,53 Ataxia de miembros superiores 1,81±1,25 0,63±0,67 Deterioro de los 1,18±0,60 0,72±0,78 movimientos oculares Hipertonía 1,63±0,80 0,81±0,87 Temblor 0,72±0,90 0,09±0,30 Tabla III. Efectos colaterales. N.º de pacientes Ninguno 3 (27,1%) Vértigo 5 (45,5%) Somnolencia 3 (27,3%) Cefalea 3 (27,3%) Aumento de peso 1 (9,1%) Sudor frío 1 (9,1%) Empeoramiento de la ataxia 3 (27,3%) No se continuó realizando el seguimiento ambulatorio de los siete pacien- tes que se excluyeron del estudio porque residían en localidades distantes al centro de investigación y se encontraban en precarias condiciones económicas    y de transporte, por lo que no se cumplieron los criterios de ajuste de la dosis previstos en el protocolo. La reevaluación del estado clínico de estos pacientes después de la introducción del fármaco y sus efectos colaterales no se efectuó dentro del período previsto en el estudio. Los otros 11 pacientes completaron el estudio sin que se produjera ninguna violación del protocolo. DISCUSIÓN En la bibliografía podemos encontrar algunos artículos previos de regresión parcial de la ataxia cerebelosa después de la introducción        del clorhidrato de buspirona. En 1995, Lou et al estudia- ron 14 pacientes con atrofia cortical cerebelosa o atrofia olivo- pontocerebelosa,  en un estudio de tipo open label ; se observó que el clorhidrato de buspirona podría ser eficaz en el tratamiento de formas leves o moderadas de ataxia cerebelosa. En el mismo año, Trouillas et al administraron clorhidrato de buspirona a un grupo de 14 pacientes con atrofia cortical cerebelosa y encontraron una mejoría del 37,4% en la valoración global media para la ataxia [11]. Un estudio similar llevado a cabo en un grupo heterogéneo de pacientes con diagnósticos de degeneración cerebelosa, escle- rosis múltiple, síndrome de Ramsey­Hunt o mielinólisis pontina efectuado por Svetel et al en el año 1999, también encontró una mejora en los síntomas cerebelosos [20]. Trouillas et al, en un estudio doblemente ciego, comparativo y aleatorizado de buspi- rona y placebo, sobre 19 pacientes con la forma esporádica de atrofia cortical cerebelosa, confirmaron los datos mencionados en los estudios previos [21]. Nuestro estudio mostró una mejora parcial del cuadro de ataxia cerebelosa en pacientes con la forma esporádica y familiar de la atrofia cortical cerebelosa en tratamiento a largo plazo con clor- hidrato de buspirona. Al tomar en consideración la historia natural    de la enfermedad, de deterioro progresivo, se observó que después del tratamiento ningún paciente presentó puntuación en la evaluación clínica inferior a la de la evaluación inicial, además de demostrar la disminución de las puntuaciones del orden del 23% según la EM. Cabe señalar que ningún paciente presentó regresión total del cuadro de ataxia, aunque en el momento de realizar el análisis del síntoma clínico se había observado una regresión total en uno o más ítems de la escala de evaluación cerebelosa. La dosis media/kg fue de 0,53±0,34 mg/kg, que se aproximó   a la dosis media observada por Trouillas et al en el estudio doblemente ciego comparativo y aleatorizado [21]. Al evaluar la dosis de clorhidrato de buspirona utilizada en nuestros pa- cientes, se observó que al alcanzar la dosis media de 0,5 mg/kg los pacientes presentaban una mejor relación dosis-respuesta, con una baja incidencia de efectos colaterales. El aumento de la dosis por encima de este punto no se traducía en una mejoría clínica satisfactoria en relación con la obtenida anteriormente, que apenas incrementó el índice de efectos colaterales. El ajuste de la dosis, lento y gradual, posiblemente contribuyó a la reducción     de tales efectos. El efecto del clorhidrato de buspirona como ansiolítico ya está bien definido. Se investigó la ansiedad en todos los pacientes incluidos en el estudio, utilizando la escala de Hamilton [19], y se obtuvieron puntuaciones bastantes inferiores al punto de corte establecido para tal escala (media de 3,82±3,53), lo que sugirió que la mejora clínica que se observó después del tratamiento podría no ser atribuida al efecto ansiolítico del fármaco.
REV NEUROL 2002; 35 (4): 301-305 A.S. ANDRADE­FILHO, ET AL 304 Figura. a) Equilibrio; b) Ataxia de marcha; c) Ataxia de miembros superiores; d) Ataxia de miembros inferiores; e) Hipertonía; f) Temblor; g) Disartria; h) Deterioro de los movimientos oculares. En el eje de ordenadas, número de pacientes; en el eje de abscisas, puntuación. 0 6 2 1 2 0 1 5 4 1 0 1 2 3 4 5 6 7 0 1 2 3 4 Inicial Final 0 1 3 3 4 1 0 4 5 1 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 Inicial Final 1 2 4 4 0 3 0 5 5 0 1 2 3 4 5 6 0 1 2 3 4 Inicial Final 0 3 1 7 0 0 1 8 2 0 2 4 6 8 10 0 1 2 3 4 Inicial Final 0 0 2 3

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