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Ciprofloxacina para la Prevención de la Peritonitis Bacteriana ...

Ciprofloxacina para la Prevención de la Peritonitis Bacteriana Espontánea: resultados de una investigación clínica controlada prospectiva

Enviado* el 31/12/2010 18:08
Ciprofloxacina para la Prevención de la Peritonitis Bacteriana Espontánea: resultados de una investigación clínica controlada prospectiva Rolachon A, Cordier L, Bacq Y, Nousbaum JB, Franza A, París JC et al. Hepatology 1995; 22: 1171-4. Resumen El objetivo de este estudio prospectivo doble ciego fue evaluarel valor de la profilaxis antibiótica a largo plazo utilizando ciprofloxacina para la prevención de la peritonitis bacteriana espontánea (PBE) en 60 pacientes cirróticos con niveles bajos de proteínas en el liquido ascítico (<15 g/L). Los pacientes fueron asignados a dos grupos: grupo I (n=28) una dosis de 750 mg de ciprofloxacina una vez por semana durante 6 meses, grupo II (n=32) placebo. Los dos grupos fueron similares en sus características clínicas y de laboratorio. Doce pacientes desarrollaron un desorden intercurrente, y 10 pacientes murieron durante el estudio. No hubo efectos adversos en el grupo tratamiento. Hubo una disminución significativa en la incidencia de PBE (3.6 vs 22%) (P<0.05) y en la duración del tiempo de hospitalización (9.3 ± 4.5 vs 17.6 ± 6.2 días) (P<0.05) en el grupo tratado comparado con el grupo placebo. El estudio bacteriológico no mostró resistencia adquirida a la ciprofloxacina luego de los 6 meses de tratamiento. Estos resultados sugieren que la profilaxis antibiótica a largo plazo basada en la administración semanal de 750 mg de ciprofloxacina es efectiva para prevenir la PBE en pacientes cirróticos. Introducción La peritonitis bacteriana espontánea (PBE) es una complicación frecuente en los pacientes cirróticos. Su incidencia oscila entre 8 y 32% de los casos según las diferentes series, con una tasa de mortalidad global por encima de 40% a pesar del progreso en los tratamientos antibióticos. Varios factores predictivos del inicio de una peritonitis bacteriana han sido identificados: deficiente actividad opsónica , bajas concentraciones de : la fracción C3 del complemento, fibronectina, y sobretodo deproteínas totales en el liquido ascítico. Por este motivo es aceptado que una concentración de proteínas en el líquidoascítico menor a 10 g/l  aumenta 10 veces el riesgo de peritonitis bacteriana. Debido a ello, parece legítimo sugerir un tratamiento preventivo contra la peritonitis bacteriana en estos pacientes. Se ha demostrado recientemente que la administración oral de antibióticos no absorbibles reduce la incidencia de infecciones en pacientes cirróticos con sangrado gastrointestinal y que la decontaminación intestinal mediante la administración oral de fluoroquinolonas reduce la incidencia de peritonitis bacteriana en pacientes cirróticos hospitalizados o en aquellos con antecedentes de una PBE. Si la ciprofloxacina es un antibiótico de las fluoroquinolonas tiene en común con la norfloxacina que es activa contra la mayoría de las enterobacterias y sobretodo los bacilos gram(-) aeróbicos, que son responsables de más de 2/3 de todos los casos de PB secundarias. Además la ciprofloxacina comparte la ventaja de la mayoría de los fluoroquinolonas de ser bien tolerada, aun en tratamientos largos, y de tener muy baja hepatotoxicidad. El objetivo del presente estudio fue entonces evaluar el valor de la decontaminación intestinal a largo plazo mediante la administración oral de ciprofloxacina para prevenir la peritonitis bacteriana espontánea en pacientes cirróticos con baja concentración de proteínas en el liquido ascítico. Al igual que Soriano y colaboradores elegimos una concentración de proteínas del liquido ascítico igual o menor a 15g/l para seleccionar nuestros pacientes. Pacientes y Métodos Población de estudio . Este estudio prospectivo incluyó 60 pacientes enrolados entre noviembre de 1991 y agosto de 1993 (32 hombres y 28 mujeres;  media de edad 55±9.6 años, rango 35 a 74 años), todos los pacientes tenían cirrosis histológicamente comprobada (n=26) o cirrosis comprobada por hallazgos clínicos, de laboratorio y morfológicos (n=34). Todos los pacientes tenían ascitis clínicamente detectable en el momento de la inclusión . La concentración proteica del liquido ascítico era de 15g/l o menor (rango 4 a 15 g/l ) con una media de 9.5 + 3g/l. Las causas de cirrosis fueron: alcohol (n=55), cirrosis biliar primaria (n=2), histogenética (n=2) o post hepatitis C (n=1). La distribución de los pacientes de acuerdo a la clasificación de Child Pugh fue A (n=1), B(n=35) y C(n=24). Siete pacientes tuvieron una historia previa de peritonitis. Cuarenta y un pacientes estaban
en tratamiento con diuréticos (espironolactona o furosemida), y 10 pacientes inyecciones esclerosantes por vía endoscópica durante el periodo de estudio. Ninguno de los pacientes había tomado un antibiótico durante los 30 días previos a su inclusión en el estudio y ninguno había tenido peritonitis bacteriana espontánea en los tres meses previos al estudio. Además los pacientes con historia de alergia a las quinolonas, sangrado gastrointestinal reciente menor  a 72 horas, encefalopatíahepática grado II y III, carcinoma hepatocelular o insuficiencia renal (creatinina en plasma mayor de 120 mmol/l ) no fueron incluidos en el estudio. Diseño del estudio. El estudio y el consentimiento informado fueron aprobados por el Comité de Etica del Hospital de Grenoble. El consentimiento informado por escrito fue solicitado a cada paciente antes de la aleatorización. Los pacientes fueron asignados doble ciego a dos grupos: Grupo I (n=28), tratados con una tableta de 750 mg de ciprofloxacina pro semana durante 6 meses y Grupo II (n=32) recibieron un placebo. La ciprofloxacina y el placebo fueron preparadas como píldorasidénticas por el laboratorio Bayer. La droga asignada a cada paciente solamente era conocida por el personal responsable de farmacia. Los pacientes fueron estimulados fuertemente a tomar la medicación indicada en el estudio. El cumplimiento fue evaluado contando el número de píldoras no consumidas en cada una de las visitas y también mediante cuestionarios. Los pacientes se definían como no cumplidores cuando la droga no había sido tomada durante una o dos semanas consecutivas. Estudios clínicos y de laboratorio (hemograma, ionograma, creatinina, bilirrubina, albúmina, tiempo de protrombina, aminotransferasas séricas, fosfatasa alcalina y gama glutamil transpeptidasa) se monitorizaban mensualmente en todos los pacientes. En todos los casos el diagnóstico de PB era hecho luego de una paracentesis. Este procedimiento se realizaba rutinariamente cada 3 meses: en el momento de la inclusión (M0), al tercer mes (M3) y al sexto mes (M6) siempre y cuando los pacientes estuvieran hospitalizados y tuvieran signos clínicos sugestivos de PB (fiebre, hipotermia, dolor abdominal, encefalopatíahepática de origen no determinado, síndrome hepatorrenal, ictericia). El estudio de líquido ascítico incluíacitología con recuento de PMN y de linfocitos, medida de la concentración de proteínas totales, y estudio bacteriológico incluyendo microscopia y cultivo en Agar o en el medio Bactec para aerobios y anaerobios. El diagnóstico de PBE se confirmaba con la presencia de más de 250 PMN/ mm3y la identificación de un organismo por microscopía o por cultivo. En ausencia de bacterias en el líquido ascítico, el diagnóstico se basaba en la presencia de más de 500 PMN por mm 3 y en la existencia de signos clínicoscaracterísticos.  Todas las otras causas de infección eran descartadas en estos pacientes luego de una Rx de tórax, cultivo de orina y hemocultivo para aerobios y anaerobios. La identificación de una bacteria aislada por microscopia o cultivo pero sin aumento de los PMN en el líquido ascítico y en ausencia de signos sugestivos de PBE se diagnosticaba como una bacterio- ascitis solamente. Los pacientes con líquido ascítico infectado fueron tratados con un antibiótico apropiado para el organismo identificado de acuerdo al antibiograma.  Cuando no se identificaba el organismo los pacientes recibían un antibiótico de amplio espectro. Se realizo un estudio bacteriológico en 10 pacientes del grupo ciprofloxacina. El objetivo fue identificar la resistencia de  los gérmenes de la materia fecal a la ciprofloxacina. Las muestras de materia fecal fueron obtenidas en los meses M0, M3 y M6. Luego de una dilución de 1/10 con agua esterilizada de la muestra de materia fecal, 100 microlitros fuero inoculados en Agar Drigalski, en Agar Chapman y  en Agar sangre soya tripticasa, cada uno con 2mg/l de ciprofloxacina. Análisis Estadístico . Todos los análisis fueron por intención de tratamiento.  Se estimó que la PB ocurriría dentro de los 6 meses en un 30% del grupo control, basado en reportes publicados. Anticipando una reducción de 50% en el grupo tratado se calculo que un tamaño muestral de 72 pacientes seria necesario para detectar esta diferencia con un nivel de confiabilidad de 95% y un poder de 80%. Los resultados se expresaron en medias ± desvío Standard y en porcentajes. Para comparar medias se uso la Prueba de Student T-test y para comparar porcentajes las pruebas de chi-cuadrado y Mantel Haenzel . Un valor de P<.05 se consideró estadísticamente significativo. Resultados En nuestro estudio los dos grupos fueron similares en cuanto a las característicasclínicas y los parámetros de laboratorio (Tabla I). Sin embargo, los pacientes en el grupo tratado fueron mas frecuentemente tratados con
diuréticos que los pacientes en el grupo placebo (P=0.03). Ocho pacientes desarrollaron PBE (13.3%), uno en el grupo tratado y 7 en el grupo placebo. Se observo una reducción estadísticamente significativa en la incidencia de PBE en el grupo tratado (3.6%) comparado con el grupo placebo (22%) (P<.05). Solamente un paciente del grupo placebo tenía antecedentes de PBE.  En los pacientes que recibían tratamiento diurético, 15 (6 del grupo tratado y 9 del grupo placebo), estaban transitoriamente libres de ascitis. En estos pacientes se discontinuó el uso de diuréticos y se re inició cuando aparecía la ascitis. No se observóningún caso de PBE en estos pacientes. El organismo responsable de la peritonitis bacteriana fue identificado en 6 pacientes (Tabla II). En los dos pacientes en los cuales no se pudo identificar la bacteria, el líquidoascíticocontenía 1628 y 10980 PMN/mm3 respectivamente. Los efectos adversos  (cefaleas, vértigo) que motivaron la suspensión del tratamiento, se presentaron en un solo paciente del grupo placebo y 4 pacientes fueron perdidos del seguimiento (n=1 del grupo ciprofloxacina y n=3 del grupo placebo). Un paciente del grupo ciprofloxacina y 2 pacientes del grupo placebo fueron considerados como no cumplidores. Un desorden intercurrente se observó en 12 pacientes durante el estudio (5 del grupo tratado y 7 del grupo placebo) (Ver Tabla III). La incidencia de infección extraperitoneal fue de 11.6%. No hubo diferencia estadísticasentre los dos grupos (11% vs 12.5%). Diez pacientes (16.6%) murieron por un desorden intercurrente durante el estudio (grupo tratado n=4, grupo placebo n=6). Las muertes ocurrieron luego de una media de seguimiento de 2,6 ± 0.83 meses. Las causas de muerte fueron: falla hepática (grupo tratado n=2, grupo placebo n=4), hemorragia gastrointestinal (grupo tratado n=2, grupo placebo n=1), y muerte durante el transplantehepático en un paciente del grupo placebo. Ninguna muerte secundaria a PBE fue observada en ninguno de los dos grupos. No hubo diferencias significativas en el número de muertes entre los dos grupos. Sin embargo hubo una reducción significativa en la duración del tiempo de hospitalización de los pacientes en el grupo tratado comparado con el grupo placebo (9.3 ± 4.5 vs 17.6±6.2 dias) (P<.05). El estudio bacteriológico realizado en los 10 pacientes del grupo tratado no mostró resistencia a la ciprofloxacina luego delos 6 meses de tratamiento para todos los gérmenes de la materia fecal usualmente susceptibles a este antibiótico y no hubo modificación en la flora fecal de cocos gram (+). (Tabla IV). Discusión Varios estudios han reportado recientemente el valor de la profilaxis antibiótica contra la PBE en pacientes cirróticos con algún factor de riesgo como ser la baja concentración proteica en el líquidoascítico. Sin embargo la forma y el método para administrar el antibiótico utilizado para tal profilaxis aun sigue sin definirse. En este estudio, la elección, el tiempo y el modo de administración de la ciprofloxacina se basaron en criterios bacteriológicos y farmacológicos. Algunos antibióticos, como la norfloxacina llevan a una decontaminación selectiva intestinal mediante la inhibición de la flora aeróbica gram (-). Varios estudios han demostrado que la administración oral de norfloxacina reduce significativamente el recuento de bacilos gram (-) en materia fecal en voluntarios sanos y en pacientes cirróticos neutropénicos. La ciprofloxacina tiene en común con la norfloxacina que es una fluorquinolona activa contra la mayoría de los bacilos gram (-) y en particular contra las enterobacterias responsables del 75% de los casos de la PBE. En contraste, la mayoría de los cocos gram (+) y de las bacterias anaeróbicas son habitualmente resistentes a la ciprofloxacina. Pequet y colaboradores mostraron una reducción significativa en el recuento de bacilos gram (-) fecales en voluntarios sanos una semana después de la administración oral de una dosis única de 750 mg de ciprofloxacina. El mismo autor no encontró cambios en la flora anaeróbica o en la selección de cepas patógenas. Se ha descrito la persistencia de altas concentraciones de fluoroquinolonas en las heces luego de varios días de suspendido el tratamiento antibiótico. Algunos autores han demostrado una persistencia de altas concentraciones de ciprofloxacina en las heces hasta 6 días luego de la administración oral de una dosis única de 750 mg. Estos hallazgos nos estimulan a usar profilaxis antibiótica con la administración oral semanal de una dosis única de 750 mg de ciprofloxacina. Los resultados de este estudio muestran que esta profilaxis a largo plazo es efectiva en la prevención de PBE. Hubo una disminución significativa de la incidencia de PBE en el grupo tratado (3.6%) comparado con el grupo placebo (22%) (P<.05). La tolerancia al tratamiento fue excelente porque no ocurrieron efectos adversos en el grupo tratado. El estudio bacteriológico no mostró resistencia adquirida a la ciprofloxacina luego de  6 meses de
tratamiento. Solamente la norfloxacina ha mostrado hasta el momento ser efectiva para la profilaxis de PBE. Las características clínicas y de laboratorio y la incidencia de PBE en el grupo placebo (22%) fueron similares a aquellos reportados en otros estudios. Ciertamente, nuestra población no fue seleccionada y fue representativa del espectro clínico de cirrosis porque los pacientes con enfermedad hepática severa también fueron incluidos. El 14% de estos fueron Chile-Pugh grado C. Solamente la encefalopatía grado II y III y la insuficiencia renal fueron criterios de exclusión. La causa por la cual la encefalopatía se excluyó fue el riesgo de no cumplimiento con el tratamiento. Los pacientes que presentaban insuficiencia renal también fueron excluidos porque el clearance de la ciprofloxacina es esencialmente renal. Sin embargo, otros estudios que evaluaron la norfloxacina como tratamiento preventivo usaron dosis terapéuticas y la administraron diariamente. El valor original de este estudio es la evaluación de la efectividad de la administración secuencial de ciprofloxacina para la prevención a largo plazo de la PBE. En los tres estudios citados la incidencia decreciente de PBE fue secundaria a una reducción significativa en le numero de casos de PBE por bacilos gram (-). En nuestro estudio, 60% de los casos de la PBE observada en el grupo placebo fue debido a infección por Escherichia coli. El único episodio de PBE visto en el grupo tratado fue secundario a Streptococcus sanguis, un coco gram (+) usualmente resistente a ciprofloxacina. La incidencia de infecciones extraperitoneales en nuestro estudio fue de 11.6%, menor a aquella usualmente reportada en la literatura. Sin embargo, en el estudio de Soriano y col no se encontraron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos en lo que concierne a la incidencia de infecciones extraperitoneales (11% vs 12.5%). Esto podría significar por lo tanto que la administración secuencial no es muy efectiva en la prevención de infecciones extraperitoneales. La incidencia disminuida de PBE en este estudio no parece estar relacionada a ningún otro factor que no sea el tratamiento antibiótico. Los principales factores de riesgo vinculados al desarrollo de una PBE, como por ejemplo la concentración proteica en el líquido ascítico, el grado de insuficiencia hepatocelular evaluada por la clasificación de  Child Pugh , los antecedentes de PBE y la función renal fueron estadísticamente similares entre los dos grupos. El tratamiento diurético, que se sabe decrece el riesgo de desarrollar una PBE mediante el aumento de la actividad opsónica y del complemento C3 en el liquido ascítico, fue significativamente más usada en el grupo tratado (P= 0.03). Sin embargo, ningún estudio mostró la eficacia del tratamiento diurético en la prevención de PBE. En conclusión, la profilaxis antibiótica basada en la administración semanal de 750 mg de ciprofloxacina es efectiva en la prevención a largo plazo de la PBE. Más aún, esta profilaxis antibiótica es simple y barata, con buena tolerancia y sin inducir resistencia. Por lo tanto esta profilaxis en pacientes cirróticos que presentan alto riesgo de PBE, en particular aquellos con baja concentración de proteínas en el líquido ascítico, sería muy efectiva.

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