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AMLODIPINA Vs METILDOPA EN EL TRATAMIENTO DE EMBARAZADAS CON ...

AMLODIPINA Vs METILDOPA EN EL TRATAMIENTO DE EMBARAZADAS CON HIPERTENSION ARTERIAL LEVE Por ALIRIO ESCALONA Trabajo de grado para optar al grado de Especialista en Ginecología y ...

Enviado* el 31/12/2010 18:00
AMLODIPINA Vs METILDOPA EN EL TRATAMIENTO DE EMBARAZADAS CON HIPERTENSION ARTERIAL LEVE ALIRIO ESCALONA UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO" BARQUISIMETO, 2000
AMLODIPINA Vs METILDOPA EN EL TRATAMIENTO DE EMBARAZADAS CON HIPERTENSION ARTERIAL LEVE Por ALIRIO ESCALONA Trabajo de grado para optar al grado de Especialista en Ginecología y Obstetricia UNIVERSIDAD CENTROCCIDENTAL "LISANDRO ALVARADO" Escuela de Medicina "Dr. Pablo Acosta Ortiz" Barquisimeto, 2000
AMLODIPINA  Vs  METILDOPA EN EL TRATAMIENTO DE EMBARAZADAS CON HIPERTENSION ARTERIAL LEVE Por Alirio Escalona Trabajo de grado aprobado ______________________                            ______________________ ______________________ BARQUISIMETO, 2000
INDICE   pag. RESUMEN................................................................................................................... VI Capitulo I Introducción........................................................................................................  7 II       Pacientes y métodos...........................................................................................  10 III      Resultados..........................................................................................................  13 IV      Discusión............................................................................................................  24 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.......................................................................   27
INDICE DE FIGURAS   pag. TABLA Nº1 HALLAZGOS CLINICOS AL INICIO DEL ESTUDIO......................  15 GRAFICO Nº1 EFECTO DE AMLODIPINA Y METILDOPA SOBRE LA PRE-                           SION ARTERIAL SISTOLICA.......................................................   16 GRAFICO Nº2 EFECTO DE AMLODIPINA Y METILDOPA SOBRE LA PRE-                           SION ARTERIAL DIASTOLICA...................................................  17 GRAFICO Nº3 EFECTO DE AMLODIPINA Y METILDOPA SOBRE LA FRE-                           CUENCIA CARDIACA...................................................................  18 TABLA Nº2 HALLAZGOS DE LABORATORIO DURANTE EL ESTUDIO.......  19 TABLA Nº3 EVOLUCION CON EL TRATAMIENTO...........................................  20 TABLA Nº4 TIPO E INDICACIONES DE PARTO..................................................  21 TABLA Nº5 HALLAZGOS PERINATALES.............................................................  22 TABLA Nº6 EFECTOS ADVERSOS CON LA TERAPIA.......................................  23
RESUMEN Para comparar la eficacia y seguridad de la amlodipina en relación con la metildopa en los desordenes hipertensivos del embarazo se realizó un estudio descriptivo transversal en 40 embarazadas entre 26 y 36 semanas de gestación con hipertensión arterial leve (PAD 90-100 mmHg) atendidas en el Hospital Central Universitario "Antonio María Pineda" de Barquisimeto. Las pacientes fueron divididas al azar en dos grupos de 20, el grupo A fue tratado con amlodipina 5 mgr una vez al día y el grupo B con metildopa 250 mgr cada 6 horas; en aquellas pacientes que no hubo descensos de la presión arterial diastólica (PAD) por debajo 90 mmHg al 4º día de tratamiento se procedió a duplicar la dosis y fueron excluidas del protocolo de estudio las que no alcanzaron este descenso al 8º día de la terapia las que tuvieron picos de PAD> 110mmHg o aquellas con evidencia de bienestar fetal comprometido. Se realizaron tomas diarias de presión arterial y frecuencia cardíaca además de evaluaciones de laboratorio y ecográfica una vez por semana; el recién nacido fue evaluado al momento del nacimiento por medio del test de Apgar y las tablas de Capurro y Battaglia- Lubchenco. Los valores obtenidos fueron expresados en promedio + error o desviación estándar y para conseguir significación estadística se usó la prueba de t de Student o de chi cuadrado. No se observaron diferencias significativas en ninguno de los grupos con respecto a los parámetros tomados en cuenta al inicio del estudio siendo la edad materna promedio entre 22 y 23 y más de la mitad primigestas con edad gestacional de 34 semanas. Los valores de presión arterial sistólica (PAS)/PAD para amlodipina al 1º y 8º día de tratamiento fueron 153,6 + 2,1/ 93,6 + 0,8  y 139,3 + 1,5/83,3  + 0,9 mmHg respectivamente en comparación a 155,7 + 2,1/93,8 + 0,9 y 143,9 + 1,7/86,5 + 0,6 mmHg para metildopa, lo que denota rápido descenso tensional de ambas drogas una vez iniciada la terapia pero obteniéndose un descenso estadisticamente significativo de amlodipina con respecto a metildopa al 8º día de tratamiento. La amlodipina mostró menor porcentaje de fracasos y de uso de dosis máxima (5 y 20% respectivamente)  con respecto a la metildopa (20 y 45 % respectivamente) e igualmente fue menos frecuente el trabajo de parto pretérmino en el grupo tratado con amlodipina en relación al tratado con metildopa ( 5,3 y 18,8 % respectivamente). Ambas drogas fueron bien toleradas y no hubo diferencias significativas en los valores de laboratorio ni en los hallazgos perinatales de ambos grupos. En conclusión tanto la amlodipina como la metildopa fueron efectivas y seguras en las gestantes estudiadas al lograr disminución significativa de la presión arterial sin afectar los parámetros de bienestar materno-fetales y presentando pocos efectos adversos; la mejor respuesta antihipertensiva de amlodipina en cuanto a mayor descenso, de manera gradual y efecto sostenido amerita estudios en poblaciones mayores para confirmar y afianzar el uso de ésta droga en los desórdenes hipertensivos del embarazo.
I. - INTRODUCCION Los desórdenes hipertensivos son la complicación médica más común del embarazo y son una importante causa de morbimortalidad materna y perinatal a nivel mundial(1). La frecuencia y severidad de las complicaciones materno-fetales dependen de la duración de la gestación acompañada del cuadro hipertensivo, la presencia de complicaciones médicas asociadas, la severidad del cuadro y la calidad del manejo médico que incluye el uso de drogas hipotensoras( 2 ). Las drogas antihipertensivas tienen potenciales efectos adversos en la madre y el feto o neonato; en el feto la acción puede ser indirecta, por disminución del flujo úteroplacentario, o directa, por alteración de la circulación umbilical y sistémica fetal(3). En general se considera que las drogas hipotensoras durante el embarazo deben cumplir los siguientes objetivos: - No poseer efectos teratogénicos. - No alterar los mecanismos de adaptación del recién nacido. - Producir descenso lento, progresivo  y sostenido de las cifras tensionales sin un descenso concomitante de la  perfusión  placentaria. - No interferir con determinaciones de laboratorio necesarias para evaluar la unidad feto-placentaria(4). Al tomar en cuenta estos parámetros tenemos que los inhibidores de la enzima convertidora están contraindicados durante el embarazo porque están asociados con retardo del crecimiento intrauterino (RCIU), oligohidramnios, malformaciones congénitas, falla renal
neonatal y muerte(5); por su parte los bloqueadores adrenérgicos, siendo su prototipo el propranolol, pueden producir alteraciones en la hemodinámica uteroplacentaria y fetal así como en el crecimiento fetal, quedando solo el labetalol como droga segura y necesitando estudios controlados adecuados con el resto de los representantes para aprobar su uso durante la gestación (6). La metildopa y la hidralacina  son los fármacos mejor conocidos y evaluados en los sindromes hipertensivos del embarazo(4); la eficacia y seguridad de la metildopa  la han hecho la droga más comúnmente usada en estudios comparativos ya que su uso no afecta la hemodinámica uteroplacentaria o fetal ni el crecimiento fetal (7, 8). Los calcioantagonistas del grupo de las dihidropiridinas han sido considerados el candidato ideal para el tratamiento de la hipertensión arterial inducida  por la gestación (HTAIG) pues son efectivos en disminuir la presión arterial, tienen un rápido comienzo de acción,  pueden ser convenientemente administrados por vía oral y no están asociados con serios efectos adversos (9), además de que se ha demostrado que no hay efectos negativos importantes en la hemodinamia uteroplacentaria (10,11). El prototipo de estas drogas es la nifedipina que en diversos estudios ha demostrado su efecto hipotensor y renoprotector sin efectos adversos sobre el feto o el neonato relacionados con su uso(12). La nifedipina ha reportado ser  tan efectiva como la metildopa en el tratamiento de la HTAIG(13). Más recientemente la isradipina ha sido reportada como una droga segura para el tratamiento de la hipertensión arterial (HTA) no proteinúrica en el tercer trimestre del embarazo siendo bien tolerada, mostrando escasos efectos adversos y sin
influencia negativa en el flujo sanguíneo de la arteria umbilical ni en la función renal y hepática de la madre(14). La amlodipina, un derivado de las dihidropiridinas, con mayor selectividad vascular y un perfil farmacocinético con vida media intrínsecamente larga de 35 a 50 horas, mantiene prolongada duración de acción y pocos efectos adversos, lo cual la hace efectiva y bien tolerada como monoterapia en HTA leve a moderada a dosis de 5 a 10 mgrs en una sola toma al día(15). El objetivo del presente estudio ha sido el comparar la seguridad y eficacia de la amlodipina en relación a la metildopa en las patologías hipertensivas del embarazo en un grupo de 40 embarazadas entre 26 y 36 semanas de gestación con HTA leve (PAD 90-100 mmHg) atendidas en el Hospital Central Universitario "Antonio María Pineda" de Barquisimeto.
II. PACIENTES Y METODOS     Se estudiaron 40 pacientes con embarazo entre 26 y 36 semanas con PAD entre 90 y 100 mmHg en 2 tomas separadas por un intervalo de 10 minutos que acudieron al Servicio de Gineco-obstetricia del Hospital Central Universitario "Antonio María Pineda"(HCUAMP) de Barquisimeto. Se excluyeron pacientes con: -Embarazo gemelar -Parto esperado en una semana -Medicación antihipertensiva previa -Evidencia clínica o paraclínica de insuficiencia renal, insuficiencia cardíaca o compromiso fetal. La muestra se dividió en 2 grupos de 20 cada uno por el método ciego simple con inclusión al azar según tabla previamente elaborada. Con la finalidad de conformar la muestra se procedió a precisar la edad gestacional por fecha de última regla y medir la presión arterial en 2 ocasiones separadas de 10 minutos con la paciente en decúbito dorsal y el esfingomanómetro a nivel del corazón tomando las fases I y V de Korotkoff para la PAS y PAD respectivamente.  A aquellas pacientes que cumplieron con los criterios  de inclusión y exclusión se les realizó interrogatorio y examen físico para asignarle el o los diagnósticos correspondientes según los hallazgos y pasaron a formar parte del grupo A ó B por el método ciego simple con inclusión al azar según tabla; el grupo A fué tratado con amlodipina a dosis de 5 mg vía oral(VO) una vez al día, si no se observó
respuesta (PAD > 90 mmHg) al cuarto día la dosis se incrementó a 10 mg VO una vez al día y el grupo B recibió metildopa a dosis de 250 mg VO cada 6 horas e igualmente si no se observó respuesta se aumento a 500 mg VO cada 6 horas. En ambos grupos se consideró falla de la terapia  si no se logró disminuir la PAD por debajo de 90 mmHg  al cabo de 8 días de tratamiento ininterrumpido; igualmente picos de PAD de 110 mmHg o más en cualquiera de las tomas, alteración importante de los parámetros de laboratorio, evidencia de bienestar fetal comprometido o aparición de signos de alarma ( cefalea persistente, disturbios visuales o auditivos, epigastralgia, dolor en hipocondrio derecho o sangrado genital) conllevaron a la exclusión de la paciente del protocolo de estudio. Durante la hospitalización inicial las pacientes guardaron reposo en cama, recibieron dieta completa y ninguna otra medicación fué usada exceptuando los complementos ferrovitamínicos            prenatales; la presión arterial fué tomada a las pacientes por el autor  en las mismas condiciones que al momento del ingreso y fueron anotados los efectos adversos referidos por la paciente en forma libre. La evaluación de laboratorio incluyó determinaciones semanales de hemoglobina. hematocrito, contaje plaquetario, glicemia en ayunas, creatinina sérica, ácido úrico, tiempo de protrombina,  tiempo parcial de tromboplastina y determinación de proteinuria con cintas reactivas. La valoración fetal se hizo mediante ecografía obstétrica donde se tomaron datos sobre motilidad y biometría fetales   así como las características del líquido amniótico y la placenta; el neonato se evaluó mediante la puntuación según test de Apgar , peso al nacer y edad
gestacional por el método de Capurro asignándole los diagnósticos correspondientes. La ecografía obstétrica se realizó al inicio del estudio y luego cada semana. Aquellas pacientes con estado materno y fetal estable que no presentaron  proteinuria significativa y mantuvieron PAD por debajo de 90mmHg persistentemente fueron manejadas ambulatoriamente, manteniendo las recomendaciones y terapia cumplidas durante la hospitalización y con control semanal por la Consulta Prenatal de Alto Riesgo Obstétrico del centro hospitalario. Las muestras sanguíneas fueron procesadas en el Laboratorio del HCUAMP y la proteinuria fue evaluada  mediante cintas reactivas. Las valoraciones ecográficas fueron hechas por los Médicos Adjuntos adscritos al Servicio de Estudios Especiales del Departamento de Gineco-obstetricia del HCUAMP; los datos del recién nacido fueron recabados por el autor o en su defecto por el Residente y/o Adjunto de Neonatología que cumplen horario en la Sala de Partos, valiéndose para ello del test de Apgar y las tablas de Capurro y Battaglia-Lubchenco.     Los valores obtenidos fueron  expresados en promedio  ± error o  desviación estándar y representados en gráficos o tablas; para conseguir significación estadística se usó la prueba de t de Student o de chi cuadrado.
III. RESULTADOS     Se estudiaron 40 pacientes con  edad materna promedio de 22,15 + 5,95 años para el grupo tratado con amlodipina, muy parecido a lo en contrado en el tratado con metildopa con 23,75 +  7,06; el porcentaje de primigestas  y  el promedio  de la edad gestacional al inicio del  estudio fueron practicamente los mismos en ambos grupos . Los valores basales de PAS/PAD y frecuencia cardíaca (FC) expresados en promedio +desviación estándar fueron para el grupo tratado con amlodipina 159,2 +9,2 / 97,0 + 3,4mmHg  y  83,2 + 6,8 ppm, correspondiéndose con  los encontrados en las pacientes tratadas con metildopa 161,1+ 10,3 / 96,9 + 3,3 mmHg  y  86,8 +  6,3 ppm respectivamente (Tabla Nº 1). 1. - Presión arterial y frecuencia cardíaca. Los valores de PAS/PAD para amlodipina al 1º  y 8º día de tratamiento fueron 153,6 + 2,1/ 93,6  + 0,8 mmHg y 139,3 + 1,5 / 83,3 + 0,9 mmHg respectivamente en comparación a 155,7 + 2,1 / 93,8 + 0,9  y 143,9 + 1,7 / 86,5 + 0,6 mmHg respectivamente para metildopa, lo que revela rápido descenso tensional de ambas drogas  una vez iniciada la terapia pero obteniéndose un descenso estadísticamente significativo de amlodipina con respecto a metildopa  al 8º día de tratamiento ( Figuras Nº 1 y 2). No se observó variación significativa en la frecuencia cardíaca en ninguno de los grupos tratados ( Figura Nº 3). 2. - Laboratorio. En los parámetros paraclínicos tomados en cuenta durante el estudio no se observaron diferencias significativas en ninguno de los grupos tratados(Tabla Nº 2). 3. - Tiempo de gestación y producto. La edad gestacional al momento del parto fue de aproximadamente  37 semanas en ambos grupos tratados(tabla Nº 3); la prolongación del
embarazo fue de 14,08 + 8,36 días en el grupo tratado con amlodipina con respecto al 10,50 +3,35 días logrado en las pacientes tratadas con metildopa aunque resultó  estadísticamente no significativo. El 45%  de las pacientes tratadas con metildopa requirieron dosis máxima y 20% se catalogaron como falla de la terapia lo cual es menos frecuente en el grupo tratado con amlodipina con un 5 y 20 % respectivamente.     El parto vaginal fue más frecuente en ambos grupos siendo el embarazo a término la principal indicación(Tabla Nº4); es de hacer notar  que el trabajo de parto pretérmino fue menos frecuente en el grupo tratado con amlodipina (5,3%) con respecto al tratado con metildopa (18,8%).      Hubo escasas alteraciones ecográficas encontradas, de las cuales  solo el oligoamnios severo fue causa de falla de la terapia en el grupo tratado con  metildopa(Tabla Nº5); el puntaje de Apgar solo se encontró por debajo de 7 puntos en un caso producto de madre tratada con metildopa sin ameritar traslado a terapia neonatal; el peso al nacer no mostró diferencias importantes y más del 80% fueron recién nacidos  a término en ambos grupos.  4. - Efectos adversos.   Al interrogar a las pacientes no se presentaron efectos adversos que hicieran necesaria la suspensión de la terapia  en ninguno de los grupos (Cuadro Nº6); la cefalea (10%) fue el  síntoma más frecuente referido en las tratadas con amlodipina, siendo importante que se presentó en 2 pacientes que recibian 10 mgr/día.
IV. DISCUSION     Se encontró que la amlodipina fue efectiva en reducir la presión arterial sistólica y diastólica en las embarazadas con hipertensión arterial leve desde el primer día de tratamiento, manteniéndose constante y gradual el descenso llegando a hacerse estadísticamente significativo al octavo día de tratamiento con respecto a metildopa, lo cual se corresponde con lo encontrado por Sibai y colaboradores(16) quienes en 100 pacientes encontraron que la nifedipina fue efectiva en reducir  las presiones arteriales sistólica y diastólica en mujeres con preeclampsia leve con respecto a placebo.     Wide-Swensson y colaboradores(14) no encontraron  cambios significativos en la frecuencia cardíaca materna en su estudio sobre isradipina en 54  pacientes con hipertensión gestacional  lo cual se corresponde con nuestros resultados.     Sukerman y colaboradores  (17) al estudiar los desórdenes hipertensivos del embarazo sugieren su tendencia de usar amlodipina como droga inicial en la hipertensión inducida por la gestación en dosis de 10 mgr/día con un 80% de respuesta en sus pacientes; nosotros iniciamos con dosis menores (5 mgr/día)  y llegamos a esa  dosis solo en 5 pacientes (25%) siendo catalogada una sola paciente como falla de la terapia lo cual nos da un 95% de respuesta hipotensora con amlodipina, superior al 80% encontrado con metildopa.     Aunque Rubin (18) y Fenakel (19) sugieren en sus estudios que la nifedipina puede ayudar  a revertir la trombocitopenia en pacientes con hipertensión gestacional , nuestras pacientes no cursaron con dicho cuadro y los valores iniciales de plaquetas no presentaron aumento significativo en su número, al igual que lo encontrado por Sibai(16) con nifedipina y por Wide-Swensson(14) con isradipina.
    Ninguno de los parámetros de laboratorio mostró alteraciones significativas en ambos grupos tratados con respecto a los valores detectados al inicio del estudio, haciendo notar que no hubo aparición de proteinuria significativa durante la terapia.     Se obtuvieron resultados similares en cuanto a edad gestacional al parto, vía e indicaciones de evacuación uterina, puntaje de Apgar y peso al nacer tanto para amlodipina como con metildopa, comparable con lo encontrado por Jayawardana (13) en 126 pacientes comparando nifedipina y metildopa donde concluye que ambas son efectivas en el tratamiento de la HTAIG.     Los calcioantagonistas han mostrado su capacidad tocolítica en múltiples estudios (9,20,21) y aunque nuestra muestra no fue lo suficientemente amplia para encontrar significancia estadística  solo una paciente (5.3%) presentó trabajo de parto pretermino con amlodipina con relación a 3 (18.8%) que lo hicieron con metildopa, lo cual ameritaría estudios posteriores al respecto en grupos mayores. Los hallazgos perinatales hablan a favor de la seguridad de la amlodipina sobre la circulación útero- placentaria y fetal al ser similares a los encontrados en los productos de madres tratadas con metildopa, incluso la única  falla de la terapia por alteración ecográfica (oligoamnios severo)se encontró en éste último grupo.     Tanto la amlodipina como la metildopa fueron bien toleradas y no hubo la necesidad de suspender la medicación a consecuencia de efectos adversos, los cuales fueron poco frecuentes e intensos al igual que todos los estudios hechos en este tipo de patología(13) .     En conclusión ambas drogas fueron efectivas y seguras en las gestantes estudiadas al lograr disminución significativa  de la presión arterial sin afectar los parámetros de bienestar
materno-fetales y presentando pocos efectos adversos; la mejor respuesta hipotensora de amlodipina en cuanto a mayor descenso, de manera gradual y efecto sostenido ameritan estudios en poblaciones mayores para confirmar y afianzar el uso de ésta droga  en los desórdenes hipertensivos del embarazo.
          REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1.  National High Blood Presure Education Program Working Group report on high  blood pressure in pregnancy. Am J  Gynecology 1990; 163: 1691-712. 2. Fiorelli-Alfaro. Complicaciones Médicas en el embarazo. Editorial Médic Panamericana. Segunda edición, 1996; 70-80. 3. Schoenfeld A and cols. Adverse reactions to antihypertensive drugs in pregnancy. Obstet- Gynecol Surv 1986; 41: 67-73. 4. Pérez-Sánchez. Obstetricia. Editorial Mediterráneo. Segunda edición 1996; 308-26. 5. Rosa FW and cols. Neonatal anuria with maternal angiotensin-converting enzyme inhibition. Obstet Gynecol 1989; 74: 371-4. 6. Sibai BM. Treatment of Hypertension in pregnant women. The New England J of Medicine, 1996; 335: 257-65. 7. Montan S and cols. Effects of Methyldopa on utero placental and fetal  hemodynamics in pregnancy induced hypertension. Am J Obstet Gynecol 1993; 168:152-56. 8. Cockburn J and cols. Final report of study  on hypertension during pregnancy: the  effects of specific treatment on the growth and development of the children. Lancet l982; 1: 647- 9. 9. Fenakel K. The use of calcium channel blockers in obstetrics and gynecology.  Eur-J- Obstet-Gynecol-Reprod-Biol 1990; 37(3): 199-203 10. Allen J. and cols. Effects of  Nifedipine on isolated arteries and placental perfusion in the human uteroplacental unit. Clin-Exp-Hypertens-Part B- Hypertension and Pregnancy. 1991, 10/3 (353-69). 11.Danti L and cols.Fetal and maternal Doppler modifications during therapy with antihypertensive drugs. J-Matern-Fetal-Invest 1994; 4(1): 19-23. 12. Ismail AA and cols. Evaluation of calcium-antagonist(Nifedipine) in the  treatment of preeclampsia. Int-J-Gynecol-Obstet 1993; 40(1): 39-43. 13. Jayawardana J and Lekamge N. A comparision of nifedipine with methyldopa in pregnancy induced hypertension. Ceylon-Med-J 1994 Jun; 39(2): 87-90.
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